转自：药时空
T细胞亚群
01
T细胞的表面分子
T细胞表面的功能性膜分子包括：TCR-CD3复合物、CD4分子和CD8分子、共刺激分子等。TCR为所有T细胞表面的特征性标志，由a、β链构成，以非共价键与CD3分子形成TCR-CD3复合物。TCRaß负责识别抗原，活化信号由CD3分子通过免疫受体酪氨酸活化基序(immunoreceptortyrosine-based activation motif，ITAM)传导至胞内。TCR不能直接识别蛋白质抗原，只能识别APC提呈的抗原肽-MHC分子复合物，其中TCR在空间构象上既识别抗原肽表位，也识别自身MHC分子，称为T细胞识别的MHC限制性。
在TCR对抗原肽-MHC分子复合物识别的过程中，CD4分子通过与MHC-II类分子B链的B2结构域结合、CD8分子通过与MHC-I类分子的α3结构域结合，增强T细胞与APC之间的相互作用并促进信号传导。因此，CD4分子和CD8分子又称为T细胞的辅助受体(coreceptor)。
初始T细胞的活化首先依赖TCR识别抗原肽-MHC分子复合物，其次还需要共刺激分子(co-stimulatorymolecule)的协同(第二信号)。共刺激信号为APC表面与T细胞表面相应的一对共刺激分子相互作用而传导。T细胞激活最重要的共刺激分子为CD28、ICOS、CD40L，其位于APC表面的相应配体是B7-1(CD80)、B7-2(CD86)、ICOSL、CD40。T细胞表面还有一系列抑制性共刺激分子，如CTLA-4和PD-1，对T细胞功能进行免疫调控。
02
T细胞亚群的分类及功能
T细胞具有高度的异质性，根据TCR组成肽链不同，T细胞可分为aßT细胞和y8T细胞，分别执行适应性免疫功能和固有免疫功能(表2.4)。根据T细胞活化的先后，可分为：
1.初始T细胞(naive T cell,T0)：表型为CD45RA+CD62Lhigh。
2.效应T细胞(effector T cell)：初始T细胞识别抗原肽-MHC分子复合物后分化而来，表达IL-2R，是细胞免疫功能的主要执行者。
3.记忆性T细胞(memory T cell，Tm)：由一部分效应T细胞分化而来，长寿，再次接受相同抗原刺激后可迅速活化为效应T细胞。Tm进一步分为中央记忆T细胞(central memory T cell，TCM)和效应记忆T细胞(effector memory T cell，TEM)，人TCM表型为CD45RO、CCR7+CD28+定居于二级淋巴器官，可表达高水平IL-2。
人TEM表型为CD45RO+CCR7-CD28- ，定居于外周淋巴器官和组织，可表达高水平IFN和其他效应性分子。
αβT细胞根据表面CD4分子、CD8分子的表达分为：
1.CD4+Th细胞：占αβT细胞的60%~65%，识别由MHC-II类分子提呈的13~17个氨基酸组成的外源性抗原肽，分化为效应Th细胞，起重要免疫辅助和效应功能。
2.CD8+T细胞：占αβT细胞的30%~35%，识别由MHC-I类分子提呈的8~10个氨基酸残基组成的内源性抗原肽，分化的效应细胞为细胞毒性T细胞，可特异性杀伤靶细胞。
CD4+Th细胞是细胞免疫应答的关键辅助性T细胞。根据优势转录因子和分泌细胞因子格局的不同，分为Th1细胞、Th2细胞、Th9细胞、Th17细胞、Th22细胞、Tfh细胞、Treg细胞等，分别通过分泌多种不同细胞因子格局显著影响细胞及体液免疫，并在生理环境和病理性疾病中发挥重要调节功能。
CD4+Th细胞亚群的主要特性和功能见表1。
表1.CD4+Th细胞亚群的主要特性和功能
T细胞介导的免疫应答
机体接种疫苗后，诱导的免疫保护力分为两类：以中和抗体、中和病原介导的体液免疫应答和以Th1细胞、CTL介导靶细胞特异杀伤的细胞免疫应答。大部分细菌类预防性疫苗主要以诱导抗细菌或细菌毒素的中和抗体为目标，HBSAg血清中和抗体的诱导也对乙肝病毒的血液感染具有很好的预防作用。
然而，迄今为止，对艾滋病、肺结核的高效预防性疫苗的研制仍未获成功。针对慢性病原感染和肿瘤患者的治疗性疫苗的研制，则面临保护性免疫相关性不明的问题。
01
T细胞对抗原肽-MHC分子复合物的识别
局部接种蛋白疫苗后，DC和巨噬细胞摄取外来抗原，经内体、溶酶体作用将抗原降解为肽，之后吞噬溶酶体，与富含MHC-II类分子的囊泡融合，其中形成抗原肽-MHC-II类分子复合物，而后运输至细胞表面，激活CD4Th细胞。
减毒活疫苗或复制型载体疫苗，以感染途径进入细胞内部表达抗原，称内源性抗原，其在蛋白酶体(proteasome)内被剪切为肽，进入内质网，相继与MHC-I类分子α链、β2-m结合，形成稳定的抗原肽-MHC-I类分子复合物，而后经高尔基体提呈于细胞表面，激活CD8+T细胞。
某些灭活疫苗及蛋白亚单位疫苗作为外源性抗原，还可通过交叉提呈(cross-presentation)激活CTL应答：通过从内体逸出，进入胞浆，或直接结合内体中再循环的MHC-I类分子，或通过吞噬溶酶体与内质网的融合而进入I类分子。局部DC摄取并提呈抗原后，向引流淋巴结迁移，并上调表达MHC、共刺激分子和黏附分子，成为成熟DC，在淋巴结将抗原肽-MHC分子复合物提呈，并激活抗原特异性CD4Th细胞和CD8+T细胞。
DC和T细胞相互作用依赖于两者之间的免疫突触(immunesynaps)——中心为TCR-MHC-抗原肽分子簇、外围为CD28-B7分子簇、再外围为黏附分子簇的空间结构的形成。免疫突触保证了T细胞与APC空间的紧密结合与充分作用。
02
T细胞的活化
T细胞的活化遵循双信号原则。APC提呈的抗原肽-MHC分子复合物与TCR作用提供T细胞活化的第一信号；APC表面共刺激分子(B7)与T细胞表面共刺激分子(CD28)作用，提供T细胞活化的第二信号。APC与T细胞相互作用，同时激活APC分泌细胞因子IL-12、IL-4等；与T细胞表面IL-12R、IL-4R相互作用，提供T细胞活化的第三信号(图2.11)。缺乏共刺激信号使T细胞处于失能(anergy)状态；而缺乏细胞因子(第三信号)则使T细胞不能充分活化、增殖与效应。
图1.T细胞活化的双信号模式
03
T细胞的克隆增殖和分化
表达一种特异性TCR的T细胞克隆仅占人体总T细胞库的1/105。当其被特异性抗原激活后，克隆扩增产生大量效应细胞发挥效应。T细胞的增殖必需IL-2。CD8+T细胞活化需要CD4+Th细胞的辅助：该辅助通过CD4Th细胞经CD40L、CD40作用充分激活DC(使DC高表达B7等)、分泌T细胞生长因子IL-2而实现。
受微环境多种细胞因子的作用，CD4 Th细胞随后可分化为功能各异的Th1、Th2、Th9、Th17、Treg等细胞亚群，CD8+T细胞分化为杀伤性CTL，效应T细胞血液循环到达感染部位并发挥效应。
T细胞的生物学效应及机制
初始T细胞经抗原特异性活化、增殖、分化成为效应T细胞。不同类型的疫苗免疫后诱生不同格局的T细胞应答，而提供免疫保护的T细胞亚群及其机制因疫苗不同而不相同。
01
Th细胞的生物学效应及机制
效应CD4+Th细胞分为Th1、Th2、Th9、Th17、Tfh、Treg等细胞亚群，效应各不相同。在感染和疾病情况下，某些Th细胞亚群起关键的病理作用，而某些Th细胞亚群效应则提供关键免疫保护力。
微环境高水平IL-12、IFN-y通过激活胞内关键转录因子STAT4的活化，诱导Th0细胞向Th1细胞分化，促进细胞免疫和杀伤功能，在抗病毒、抗肿瘤免疫中起关键保护作用。Th1细胞的效应功能包括：
1.分泌IFN-y，充分活化巨噬细胞，增强对胞内结核分枝杆菌的杀伤。
2.分泌IL-2，促进Th1细胞、CTL等增殖。
3.通过IFN-y激活B细胞产生IgG1，后者通过调理作用增强Mφ对病原体的吞噬。
4.产生TNF-α，活化中性粒细胞，促进其杀伤病原体。
5.Th1细胞本身具有杀伤作用。
微环境高水平IL-4通过激活STAT6途径，促进Th0细胞分化为Th2细胞。Th2细胞优势分泌IL-4、IL-5和IL-13，促进B细胞增殖并分化为浆细胞产生抗体，促进体液免疫应答。IL-5还可激活嗜酸性粒细胞，发挥抗寄生虫感染功能。过度的Th2细胞应答与过敏性炎症性疾病密切相关。
微环境高水平IL-4和TGF-β促使Th2细胞进一步激活STAT6、SMAD2、SMAD3、SMAD4信号通路分化为Th9细胞亚群。Th9细胞分泌IL-9、IL-10、IL-21，在抗黑色素瘤免疫和抗线虫等寄生虫免疫中发挥保护作用；但是在人类变应性皮炎和变应性哮喘发病中则是关键致病因素，在溃疡性结肠炎的肠道炎症中也有重大致炎效应。
微环境高水平TGF-β和IL-6通过激活胞内STAT3、SMAD2，促使Th0细胞分化为Th17细胞。IL-6、IL-23和IL-1B体外显著促进人Th17细胞的增殖。正常人体内Th17细胞亚群比例非常低。Th17细胞通过分泌IL-17A、IL-17F、IL-21、IL-22，具有抵抗胞外菌感染的保护功能；而在系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、多发性硬化等炎症性疾病情况下，Th17细胞则显著增高，通过IL-17-IL-17RA通路及其下游效应放大炎症、加重组织炎症损伤。
Tfh细胞是外周B细胞滤泡区定居的重要Th细胞亚群。微环境高水平IL-6和IFN可通过激活STAT3和Bcl-6，促进Tfh细胞的分化。同时，T细胞表面上调表达CXCR5、ICOS，促使Tih前体细胞进人滤泡生发中心与B细胞相互作用，分化为成熟Th细胞。Tih细胞通过分泌IL-21，参与和维持生发中心的结构和功能，辅助B细胞增殖、分化形成浆细胞，进行类别转换。
调节性T细胞(regulatory T cell，Treg)分自然调节性T细胞(natural regulatory T cell，nTreg)和诱导性调节性T细胞(inducedregulatoryTcell，iTreg)两群。nTreg细胞高表达转录因子FoxP3，自胸腺发育成熟进入外周血，占外周血单核细胞的5%~10%，对自身反应性T细胞起天然抑制功能。
外周Th0细胞在微环境高水平TGF-β作用下，通过激活SMAD2、SMAD3信号通路分化为iTreg细胞。通过分泌IL-10和TGF-β等，对多种活化免疫细胞如DC、T细胞发挥抑制作用，因此在肿瘤发生、慢性感染性疾病进展中发挥重要作用。
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CTL细胞的生物学效应及机制
CTL是具有特异性杀伤活性功能的T细胞，包括CD8+T细胞和CD4 Thl细胞。微环境高水平IFN、IL-2及Thl细胞的辅助促使CD8+T细胞分化为效应CTL。CTL胞浆含有多个内含穿孔素(perforin)、颗粒酶(granzyme)的颗粒。
CTL经TCR特异性识别靶细胞上抗原肽-MHC-I类分子复合物，上调黏附分子表达，在CTL-靶细胞间形成免疫突触，并诱导CTL的所有效应膜分子和胞浆颗粒向突触部位移动，称CTL极化。CTL通过两条途径发挥杀伤：脱颗粒(穿孔素-颗粒酶)途径、死亡受体途径。
在脱颗粒途径中，CTL特异性识别靶细胞，定向脱颗粒释放穿孔素，在靶细胞膜上聚合成孔道，使颗粒酶进入靶细胞并诱导靶细胞凋亡。
在死亡受体途径中，CTL表达FasL并分泌TNF-α和TNF-B，分别与靶细胞表面的相应死亡受体Fas、TNF受体结合，介导靶细胞凋亡。一个CTL可循环杀伤多个靶细胞。
疫苗特异性细胞免疫应答主要由T细胞介导，不同T细胞亚群的激活可介导不同的免疫保护效应。对于不同的疫苗，需要明确是由哪种类型的T细胞亚群提供免疫保护作用。
参考来源：《当代新疫苗》第二版
