转自：药时空
月经周期中涉及的各种信号通路错综复杂，可能会受到内部和外部刺激的影响，而无论是身体上的、心理上的还是社会上的压力，均可能扰乱这一过程中，影响女性的健康。全球接种疫苗的努力是为了保护个人免受新冠的严重影响，但女性人群中短暂的月经失调威胁被证明是一个令人不安的副作用。了解女性生殖道(FRT)的免疫全景对于理解这一问题非常重要。
FRT中紧密的微环境显示FRT下部的微生物区系活跃，但最新发现也证实了FRT上部存在低生物量的微生物区系。当应激源引发炎症级联分子时，就会产生协同信号，其中炎症成为一种潜在的现象。借鉴肠道微生物组的经验，研究人员需要探索FRT（女性生殖道）微生物组通过调节疫苗免疫反应来施加炎症的机制。
由于女性和男性对传染病的免疫反应存在明显的“性别偏见”，性激素和皮质醇的作用变得重要。对于同样考虑卵巢周期阶段的女性，治疗方案可能会有不同的考虑。
女性通过细胞介导和体液途径对抗原的接触产生强大的免疫反应。然而，多年来，妇女在疫苗试验中的参与一直受到边缘化，导致她们接种了不必要的高剂量疫苗。
月经规律是由下丘脑、脑下垂体、卵巢和子宫内膜分泌的系统内分泌调控的复杂功能。有规律的排卵和月经反映了女性身体整体健康状况，被视为“第五生命体征”。月经期间发生的各种信号事件受到内部和外部刺激的复杂化学作用的高度影响，这通常表现为每位女性的月经周期规律和/或特征（如出血强度和持续时间以及伴随的疼痛）短期变化。
女性生殖道是一个具有高度弹性的信号级联系统，它可以通过月经模式的短期变化来应对压力。炎症可能导致卵巢功能受抑制。全球推行疫苗接种是为了保护个人免受新冠的严重影响，但女性人群中出现的短暂月经失调威胁被证明是一个令人担忧的副作用。
在柳叶刀子刊发表的一项综述中，研究人员分析了可能在新冠接种后月经紊乱中发挥作用的可能机制。
doi: 10.3389/fimmu.2022.906091.
COVID-19疫苗接种情况及其对月经状况的影响
新冠疫苗的迅速发展是史无前例的，也奠定了它在全球COVID-19大流行期间的“救世主”地位。截至本研究之日，全球各国的相关监管机构已紧急批准了36种疫苗用于接种。目前，最常使用的疫苗要么基于mRNA技术（如辉瑞和莫德纳疫苗），要么基于腺病毒技术（如强生和阿斯利康疫苗）。
疫苗制造商声称，接种新冠疫苗后，出现的包括发烧、疲劳、头痛、身体疼痛和肿胀在内的一些不良反应，均为常见副作用。然而，随着疫苗接种推广的进行，一些媒体文章和社交媒体平台上的消息称新冠疫苗可能对女性的月经状况产生影响，包括月经的延迟或提前、出血量增加、例行疼痛以及大出血等现象。
新冠疫苗可能会对女性的月经状况产生影响，包括月经延迟或提前、出血模式增加、例次疼痛和大出血。尽管这种变化并不普遍，但一些研究发现了与疫苗接种相关的月经周期紊乱。这些数据对于个人计划或避免怀孕仍然有价值。在同一周期内同时接种两剂疫苗的妇女中，有10.6%的妇女月经周期变化超过8天，但周期长度通常在两个周期后恢复正常。
既往接种疫苗的疾病发病率
目前，针对人类乳头瘤病毒（HPV）的预防性疫苗已被广泛用于预防宫颈癌。然而，有报道称接种HPV疫苗后可能会导致卵巢功能不全（POI）。POI是一种卵巢功能衰竭的情况，其特征是闭经，其潜在的病理生理学基础是高促性腺激素和低雌二醇水平。Gong等人的研究报告了与HPV疫苗相关的卵泡刺激素(FSH)升高、闭经、月经不调以及过早更年期的增加。研究这种关联背后的潜在发病机制的报告，强调了自身免疫反应的可能加重。早前的一份报告指出，日本妇女在接种乙肝疫苗后出现了月经异常。类似的扰乱也被报道在1913年接种伤寒疫苗后的情况中。
月经免疫学
子宫在月经周期中呈现出不断变化的免疫全景图。生殖道上部的黏膜表现出过多的免疫活性。子宫和输卵管位于上生殖道，偶尔会暴露在多种抗原的刺激下，例如精子或胎儿-胎盘组织，而下生殖道，包括阴道和宫颈，具有微生物群的生态位，代表着不同的抗原刺激。下生殖道的鳞状上皮细胞层缺乏紧密连接，而上生殖道的单层柱状细胞具有紧密的连接。这一点很重要，因为上皮细胞之间的过渡区域是细胞免疫的主要效应器和诱导部位。与呼吸道粘膜和胃肠道粘膜相比，生殖道具有更明显的免疫球蛋白循环。
先天免疫全景图
模式识别受体（PRRs）是阴道免疫的首道屏障。子宫上皮细胞表达的Toll样受体（TLRs）能够引发炎症反应。在月经周期中，TLR的mRNA和蛋白表达呈现出一系列特异的变化。已有证据表明，Nod样受体（NLRs）和TLRs能够激活细胞因子级联表达。研究表明，宿主与微生物群之间的相互作用主要通过PRRs来实现。
中性粒细胞、巨噬细胞和树突状细胞（DC）广泛分布于女性生殖道上部。巨噬细胞和树突状细胞在调节先天和适应性免疫反应之间起到了桥梁作用。先天淋巴样细胞（ILCs）在排卵前数量较少，但在排卵后迅速增加。FRT中的免疫反应在月经周期中不断变化，这增加了感染的易感性。
免疫系统与性激素之间存在潜在联系，这一观点由Calzoari提出。女性的免疫功能不仅体现在较高的CD4T细胞和免疫球蛋白（Ig）水平上，而且女性自身免疫性疾病的发病率也较高。雌激素受体广泛表达于树突状细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞、T细胞和B细胞上，表明雌激素在调节免疫活性中发挥重要作用。更直观的现象是，女性的CD4T细胞数量也高于男性（图1A展示了FRT免疫系统的整体情况）。
图1
（A）雌激素对先天免疫的各种受体的影响。树突状细胞（DCs）、自然杀伤（NK）细胞、CD4+ T细胞和B细胞上的雌激素受体表达被激活。在雌激素的作用下，来自骨髓的DCs分化受到刺激，未成熟的DCs分泌细胞因子和趋化因子。由于雌激素的作用，B细胞被鼓励产生IgM和IgG。NK细胞的细胞毒性因雌激素而降低。
(B) T细胞群的变化。根据28天月经周期各阶段的雌激素和孕激素水平。对T细胞的影响是双相的--较高的雌激素水平（见图）。在月经周期的卵泡期）鼓励TH-2细胞的极化（这些细胞积极参与过敏反应，并驱动B细胞类别转换为IgE生产，武装效应细胞、肥大细胞和嗜碱细胞），而较低的雌激素水平（见于黄体期和月经期）则促使TH-1细胞分化（这些细胞在清除入侵的病原体方面至关重要，但夸张的刺激与自身免疫性疾病有关）。
(C) 疫苗接种对女性生殖道（FRT）的潜在影响。上生殖道：子宫内膜似乎对接了一个相对独特的微生物群，生物量较少。
雌激素和孕激素的水平在月经周期的不同阶段会发生变化，这对CD4T细胞中的趋化因子受体产生影响，并对感染和自身免疫期间的T细胞迁移至关重要。
月经周期不同阶段激素水平的波动可能会对黏膜免疫反应产生影响。在应激生物标志物的研究中，C反应蛋白（CRP）作为一种急性先天反应的指标，与月经周期中卵巢激素的波动相关。细胞因子和趋化因子在炎症发展过程中起着至关重要的作用。以天花疫苗为例，细胞因子的作用不仅突显了疫苗的效力，还凸显了疫苗的副作用问题。
传染病中的“性别偏见”
女性对感染的免疫反应比男性更强，这可能是因为雌激素水平较高，抑制了促炎细胞因子的表达。然而，女性更容易患免疫性疾病。医学研究建议评估男女感染反应的发病率，并考虑性别对药物代谢和疫苗反应的影响。
免疫学中的子宫微生物区系
子宫内微生物的定植对不孕不育问题提出了一项挑战，因为子宫内膜和胎盘中的微生物群落与人体其他部位的共生关系密切相关。微生物群落的存在可以影响宿主对感染的反应以及疫苗接种的效果。此外，微生物群落也可能受到宿主激素变化的影响，进而导致宿主基因图谱的变化。此外，共生微生物群落可能通过调节性激素的作用来产生性别差异。这些发现对于研究人员理解不孕不育和性别差异具有重要的意义。
细菌的定植无疑会影响子宫粘膜的免疫细胞。为了实现成功的共生，子宫粘膜需要保护自身免受任何潜在的组织入侵，这构成了建立跨越肠道微生物组内稳态的免疫屏障的基础。就像胡珀和麦克弗森所描述的那样，有三个免疫屏障作用于平衡的建立：微生物群落与免疫细胞的接触是受限的，免疫级联介体维持对微生物与上皮细胞直接接触的审查，以及对破坏微生物的高度协调的检测和消除。子宫内膜黏膜在这三个参数方面都具有潜力。
子宫白细胞包括巨噬细胞和树突状细胞，它们是抗原呈递细胞（APC）。在月经周期的后期，它们是子宫内膜细胞因子的主要产生细胞。T细胞是子宫内膜深层的残余细胞。健康子宫内膜的间质细胞释放CCL2趋化因子。
树突状细胞在将疫苗抗原引入T细胞中起着重要作用。微生物群通过调节PRRs（模式识别受体）来控制过度的免疫反应，并对树突状细胞产生直接影响。肺部的树突状细胞通过TLR（Toll样受体）介导的抗原感知来激活肠道归巢受体。肠道微生物群在调节疫苗对T细胞和B细胞的反应中扮演着重要的角色。
微生物群可以作为疫苗反应的生物佐剂，调节肠道上皮细胞对抗原的呈递。微生物群的变化会影响激素代谢，从而影响免疫功能。
微生物区系可能是调节子宫免疫的关键因素(图1C)。
荷尔蒙的组合：哪里出了问题
大脑、卵巢和子宫粘膜之间的相互作用介导了月经的全过程，我们也需要阐述这些器官在月经紊乱中的作用。
大脑控制生殖激素
大脑通过下丘脑，周期性地促使促性腺激素释放激素（GnRH）的释放来控制月经周期。GnRH进一步刺激脑下垂体释放卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH）。卵巢分泌性类固醇激素，如雌激素和孕酮，在卵泡刺激素和黄体生成素的调控下，控制卵泡的发育、成熟和卵母细胞的释放。
皮质醇
下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴通过促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）来控制肾上腺皮质醇激素的产生和释放。皮质醇是一种类固醇激素，本质上是一种糖皮质激素，它对生殖器官以及应激、炎症和免疫功能的反应有影响。在压力下，一系列荷尔蒙和生理反应会出现，其中一个方面涉及大脑杏仁核刺激下丘脑，从而使肾上腺皮质释放皮质醇（见图2）。
人体内环境动态平衡是由皮质醇维持的，而在女性群体中，性激素和皮质醇之间的相互作用被认为是压力过程和身体反应的决定性因素。一项综合分析显示，卵泡期的皮质醇水平高于月经周期的黄体期。较高的皮质醇水平可能会对正常女性性激素水平产生压倒性的影响。
CRH在外周炎症部位分泌后会展现出炎症活性。而在大多数女性的生殖器官中，都存在CRH受体，它在排卵和黄体溶解等炎症过程中扮演着重要角色。促性腺激素释放激素抑制了促性腺激素的释放，而皮质醇则抑制了促黄体生成素、雌激素和孕酮的产生，导致女性性激素的靶组织产生抵抗。因此，在压力下，HPA轴可能导致月经异常。在与皮质醇相关的急性应激反应中，促炎症细胞因子如白细胞介素1β在中枢神经系统中增加。此前有报道称，血清皮质酮水平的升高（在小鼠中）与免疫细胞的转运增加相对应。
图2.皮质醇影响女性生殖道的机制
下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴可能由于接种疫苗(较大剂量)的压力而受到影响。皮质醇影响女性生殖道。一般来说，卵泡期的皮质醇水平高于黄体期。
免疫反应中的“性别偏见”
当前的大量研究表明，男性和女性对疾病的反应存在差异。女性相对于男性而言，对于病毒、细菌、真菌或寄生虫感染的严重性较低，但在性传播疾病和自身免疫性疾病的患病率上更高。这种性别差异可以归因于X染色体失活、基因表达差异、激素调节等因素。因此，在研究以性别为基础的疾病结果及其治疗干预措施时，"个体化药物"治疗等解决方案得以提出，并受到了广泛认可。这种治疗方案可能会因不同的卵巢周期阶段而有所不同。
女性通过细胞介导和体液手段生成强大的免疫反应以抵御抗原的侵袭。Markle等人对性别对转录组和微生物组的影响如何影响免疫反应提供了深入的见解。环境因素也会对性激素在免疫反应过程中的作用方式产生影响。
妇女在疫苗试验中的参与一直边缘化，导致她们接种了不必要的高剂量疫苗。研究发现，年龄在18-64岁之间的妇女对流感疫苗产生了强烈的抗体反应；更可怕的是，她们接种半剂疫苗后的免疫反应相当于男性接种全剂疫苗后的反应！
尽管之前的报告已经评估了接种疫苗后可能出现的不良免疫反应，但目前针对SARS-CoV-2的疫苗试验没有考虑到性别偏见。
最新的研究报告表明，女性接种新冠疫苗后的副作用比男性高出1.9倍。报告还指出，以色列的10%妇女在接种第三剂新冠疫苗后出现了月经不调，得出结论认为，女性接种疫苗的剂量应该比男性少。Alvergne等人的研究报告称，在英国的一个样本中，20%的妇女经历了月经紊乱。研究人员强调，月经不规律与炎症反应密切相关，而不是与排卵有关的问题，而接种疫苗的时间对女性受试者也非常重要。
疫苗成分是“压力源”吗？
已有研究证明，带有mRNA和腺病毒载体碱基的疫苗能够诱导更高水平的CD4和CD8T细胞对SARS-CoV-2的反应。这篇综述讨论的研究表明，同时接种mRNA疫苗（如辉瑞和莫德纳）以及病毒载体疫苗（如强生和阿斯利康）的妇女可能会出现月经紊乱。
Edelman等人提出，mRNA疫苗所引发的强烈免疫反应可能是影响下丘脑-垂体-卵巢轴的潜在应激源。他们报告称，月经周期长度的变化可能是由于疫苗接种时间对月经周期的卵泡期施加的压力所导致的。
结论
压力是指威胁生物体内环境稳定的生理或心理紧张状态。新冠疫情使个人面临心理压力，而决定接受SARS-CoV-2疫苗接种则是其中的一部分。近来有关接种疫苗后月经不规律的新闻不断涌现，这也许源于女性在接种疫苗中产生的不同情绪，以及不同个体对疫苗接种的反应的差异。
在应激的情况下，HPA轴的刺激会导致皮质醇水平升高，进而对身体功能产生全面影响。迄今为止，有关应激导致生物失衡的研究主要涉及肠道微生物群和阴道微生物群，这些微生物群主要与受损的免疫系统有关。然而，对应激对子宫微生物群的影响的研究仍处于初步阶段。尽管基于16S rRNA的研究关于FRT共生区已相当成熟，但对于子宫微生物群的看法仍存在分歧。
曾有研究观察到，寄生体与宿主上皮自主选择和触发共生菌和致病菌的现象，其中附着的共生体不会激活TLR，而携带鞭毛蛋白等毒力因子的致病菌则突破上皮屏障导致TLR的激活。类似的研究可以在子宫微生物群中开展，以确定子宫微生物群是源自污染/感染还是本地产生。
根据其他研究人员的讨论，口腔微生物群显示了微生物内分泌的影响，这一现象已应用于FRT微生物群的研究，并可能有助于确定感染和疫苗接种的结果。因此，全面阐明应激效应对子宫生物失衡的影响是必要的。
总结
目前，接种新冠疫苗可以有效预防该疾病的严重性，这已无可争议。全球人民正竭尽全力应对SARS-CoV-2感染带来的问题，而疫苗接种增强了研究人员面对这一挑战的信心。然而，接种疫苗后女性群体中出现的月经异常问题值得关注。在医学上，接种疫苗后月经紊乱的问题可能引发大规模焦虑，这一疑问也对女性健康至关重要。研究人员需要设计研究，重视弱势群体，如患有自身免疫性疾病或先前存在妇科问题的人，以便在接种疫苗前为他们提供适当的咨询。
一篇发表于维多利亚男性杂志的社论强调了一种错误信息的传播，即新冠疫苗会导致女性不孕，而接种疫苗后月经紊乱的问题可能会加剧这种误解。因此，从公众意识的角度来看，对这一问题进行全面的科学研究是必要的。虽然有一篇文章称这一问题是暂时的，但研究人员仍需要进一步探索，以便女性在心理上做好接种疫苗后月经副作用的准备。
参考文献：Minakshi R, Rahman S, Ayaggari A, Dutta D, Shankar A. Understanding the Trauma of Menstrual Irregularity After COVID Vaccination: A Bird's-Eye View of Female Immunology. Front Immunol. 2022 Jun 13;13:906091. doi: 10.3389/fimmu.2022.906091. PMID: 35769462; PMCID: PMC9234113.
