转自：凯莱英Asymchem
相比于单药治疗，联合疗法通过作用于两个不同的通路或者同一个通路的不同靶点，可以更好避免单药的耐药的问题，而且药物之间的协同作用可能进一步提高药物疗效，因此临床越来越多的研究开始探索联合疗法用于解决肿瘤治疗中的诸多问题，如较低的响应率，耐药等。那么在肿瘤的治疗药物开发中，临床哪些靶点的联合最受青睐，药物联用有什么趋势呢？
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联合趋势
来自于澳门大学的研究对临床中肿瘤治疗的联合疗法进行了详细和分析：研究者主要是对2017-2021年批准的72款治疗肿瘤的药物进行研究，从2007年开始，与这72款药物相关的临床研究在快速增长，但是在临床研究中，这些药物的单药研究比例在逐渐下降，到2021年，单药治疗的比例仅有20%~30%（蓝色折线），而与之相反，这些药物的联合疗法在逐渐攀升。。
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传统疗法与靶向治疗的联合
传统的疗法包括化疗，激素疗法和常用的类固醇疗法，根据统计，目前大多数靶向治疗已经在临床中探索和传统的疗法进行联合。这其中，与传统化疗联合的临床占据半壁江山，包括PD-1，PD-L1，VEGF，EGFR，HER2等靶点占有绝对优势。而在和传统的激素疗法联合方面，PD-L1，HER2，EGFR，PI3K, CDK4/6, PARP等靶点更多。一些血液瘤靶点如CD20，CD38等与类固醇类的疗法联合更多。
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免疫疗法联合
以PD-1，PD-L1的为代表的免疫疗法在肿瘤的治疗中取得巨大成功，但是临床中较低的响应率仅使得较少的患者获益，因此更多的研究探索利用联合疗法扩大免疫疗法的疗效。除了上文提到的免疫疗法和常规的化疗联合用药外，免疫疗法之间的联合也在临床中占据多数，如PD-1，PD-L1与CTLA-4，TIM3， TIGIT, CD47或者 NKG2A的联合，而其中PD-L1和CTLA-4 的联合疗法临床研究高达147个。除此之外，PD-L1也用于和一些免疫激动剂进行联合用药，如4-1BB，CD40，OX40。而在调节肿瘤微环境方面，PD-L1主要是和VEGF，IL-15，CD73以及趋化因子等联合。
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激酶靶向治疗的联合
激酶抑制剂是另一种成功的靶向治疗癌症的药物，其可以通过可逆的调节蛋白磷酸化从而调节细胞存活、增殖、迁移、凋亡或其他细胞功能。然而，这个大家族的组成部分表现出冗余和交叉的生物活性，导致其很容易产生耐药性，因而促进更多的联合用药方案的应用。如图下图所示，受体酪氨酸激酶(RTK)信号通路之间的冗余性(包括配体和相应的受体)，如EGF和EGFR, VEGF和VEGFR, PDGF和PDGFR，或IGF和IGFR)及其多个下游通路，如PI3K/AKT/mTORRas/Raf/MEK/ERK1/2、JAK/STAT等通路。激酶抑制剂通常具有多靶标活性，导致多种相互作用和安全问题。在这种情况下，联合用药主要是在上下游通路之间，甚至串联地共同靶向同一通路 (例如RAF + MEK抑制剂)。
此外，EGFR、HER2、PI3K、MEK和CDK4/6在通路内和通路间结合中发挥积极作用。例如，PI3K和CD20抑制剂的联合疗法有35个获准上市；然而，安全性问题依然存在，此前因毒性问题，FDA撤销了两种已批准的PI3K抑制剂与duvelisib和ideelalisib联合疗法（血液瘤治疗）。
另外，细胞周期调节激酶，如细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)，也与其它药物联合，例如，CDK4/6抑制剂已经广泛地与靶向PD-1/PD-L1的药物联合使用，。CDK4/6被认为是细胞周期从G1期到S期的主要驱动因子，并且其基因在各种肿瘤中广泛表达。
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靶向同一个靶点的联合
下图中对角线上的药物代表两种药物联合针对同一个靶点。ERBB2 (HER2), EGFR和BCR-ABL是三个典型的代表，它们的内部组合频率相对较高，分别为25、5和11。ERBB2和EGFR (ERBB1)都属于ERBB家族，该家族在细胞外有四个(I-IV)结构域，同时有一个跨膜区域和一个带有激酶结构域的细胞内区域。这种结构性复杂性产生了针对不同领域的不同药物以及不同的组合设计。FDA批准和推出的HER2抑制剂组合是tucatinib+曲妥珠单抗和帕妥珠单抗+曲妥珠单抗。抗体帕妥珠单抗和曲妥珠单抗都针对HER2蛋白不同的细胞外结构域，通过协同作用降低HER2蛋白水平。小分子药物tucatinib结合胞内激酶结构域，从而抑制HER2磷酸化并干扰下游的MAPK和PI3K信号。tucatinib和曲妥珠单抗联合可以增加肿瘤细胞的凋亡。
对于靶向EGFR的联合，奥西替尼+纳西单抗和奈拉替尼+西妥昔单抗分别靶向EGFR的细胞内和细胞外结构域。此外，也有小分子与小分子的联合用药，如试验NCT03944772中的奥西替尼和吉非替尼，以及奥西替尼和达克替尼试验NCT03755102。此外, BCR-ABL抑制剂已经实现了针对单一致癌驱动的双重抑制方法。工程改造的变构ABL激酶阿西米尼被开发用于与其他BCR-ABL抑制剂联合使用。
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ADC联合疗法
抗体偶联药物(ADC)是由靶向特异性抗原的单克隆抗体与小分子细胞毒性药物通过连接子链接而成,兼具传统小分子化疗的强大杀伤效应及抗体药物的肿瘤靶向性。ADC目前已成为治疗实体瘤的热门药物。但是，与大多数药物一样，由于耐药机制的出现，ADC作为单一疗法产生的客观反应或临床益处的持续时间仍然受到限制。因此，ADC与其他抗癌药物的组合成为ADC药物开发的一个重要方向。
与ADCs组合最有吸引力的药物是那些对肿瘤细胞或其微环境具有加成或协同作用而没有不可接受的重叠毒性的合作伙伴。包括抗血管生成药物、HER2靶向药物、DNA损伤应答剂和免疫检查点抑制剂（ICIs）的联合用药是目前积极研究的方向。
而在ADC的相关联合疗法中，个人更看好ADC和免疫疗法的联用，特别是在实体瘤中。一方面，ADC可以富集到肿瘤中对肿瘤细胞进行杀伤，从而促进T细胞的浸润并增强免疫疗法的疗效；另外一方面， ADC可能会提高免疫治疗剂的疗效。所涉及的机制是多种多样的，如增强免疫记忆和免疫调节蛋白（如PD-L1和MHC）的表达。
多种HER2靶向ADC，包括trastuzumab emtansine, trastuzumab deruxtecan和disitamab vedotin,已在体外和体内与ICI联合测试，证实了与增强的归巢和免疫效应物激活相关的协同活性。KATE2研究是唯一一项公开发表的检测ADC加ICI的随机试验，该研究比较了预治疗HER2+乳腺癌患者中trastuzumab emtansine联合atezolizumab对比trastuzumab emtansine联合安慰剂的疗效。联合治疗未能改善无进展生存期（8.2 vs 6.2个月，P=0.33），表明在HER2靶向治疗同时添加ICI可能仅对PD-L1阳性人群有益。尽管在这项随机试验中观察到令人失望的结果，但在多种肿瘤中临床探索仍在进行。
此外，越来越多的临床前证据表明，组合疗法可能会恢复肿瘤对免疫细胞的敏感性。例如，在ICI难治性黑色素瘤和非小细胞肺癌（NSCLC）患者模型中，AXL特异性ADC enapotamab vedotin与抗PD-1抗体联合进行了测试，其中ADC通过诱导T细胞浸润和增强抗原递呈，增强了ICI活性并导致TME中的促炎性变化。
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乐普生物深度布局IO+ADC
而在IO+ADC布局方面，国内已经有多家公司开始着手相关药物的布局，其中信达，君实，百济等先后与荣昌生物达成战略合作，在临床中探索PD-1联合ADC的治疗方案。而值得注意的是，另外一位快速崛起的biotech--乐普生物，同时手握PD-1和ADC药物，也在快速布局推进PD-1和ADC联合疗法，根据其官网披露，乐普生物目前已经有两款PD-1+ADC疗法进入临床：靶向EGFR的ADC MRG003联合PD-1 HX008和靶向HER2的ADC MRG002+HX008。
其中MRG003是EGFR靶向单抗与强效的微管抑制有效载荷MMAE分子通过vc连接体偶联而成的ADC，其以高亲和力特异性地结合肿瘤细胞表面的EGFR，通过内吞进入肿瘤细胞后释放强效的有效载荷，从而导致肿瘤细胞死亡。2022年9月29日，该药物获国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）授予突破性治疗药物认定，用于治疗复发/转移性鼻咽癌（R/M NPC）。此前，MRG003已就治疗复发/转移性鼻咽癌获美国食品药品监督管理局(FDA)孤儿药资格认定；
MRG002是靶向HER2的一款创新ADC产品，由糖修饰曲妥珠单抗通过可酶切连接子与AuristatinE（MMAE）偶联而成，通过独特设计及创新改良的曲妥珠单抗，在保证增强抗肿瘤疗效的同时提高患者安全性及耐受性，目前该药物针对HER2低表达乳腺癌的研究已进入3期阶段，而针对HER高表达乳腺癌已经接近完成Ⅲ期临床。
除了上述的两款ADC，乐普生物还有其它三款ADC正在开发中，靶向CD20的MRG001（已进入临床），靶向TF 的MRG004A ，靶向CLDNI8.2的CMG901，并且其中CMG901已于今年2月份与阿斯利康达成授权协议，阿斯利康以6300万美元的预付款和超过11亿美元的潜在额外研发和销售相关的里程碑付款，以及高达双位数的分层特许权使用费获得CMG901 研究、开发、注册、生产和商业化的独家全球许可。
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总结
对于肿瘤，特别是实体瘤具有高度的异质性，单一的药物虽然可能在一定程度上具有疗效，但是随着时间的推移，无可避免的产生耐药。而联合疗法是不同作用机制的药物的联合，其可以从多个方面对肿瘤进行抑制和杀伤，因此理论上在克服耐药的同时也可能提升疗效，具有1+1大于2的效果。另外，对于靶向激活免疫系统的广谱抗癌药物PD-1等，虽然其对多种肿瘤具有较好的疗效，但是其较低的应答率导致很多患者无法获益，而联合疗法也许是好的解决方案。而且在近几年进入临床的联合疗法中，与靶向激活免疫系统联合的方案处于绝对主导地位。除此之外，近年来多种新型的药物也为联合疗法提供了更多的选择，如双抗，CAR-T，溶瘤病毒和爆火的ADC等，因此我们有理由相信，药物联合将会迎来一个新的大时代。
