转自：药时空
什么是FDA检查 (Inspection)?
FDA 对受监管的设施进行检查和评估，以确定公司是否遵守适用的法律和法规，例如《食品、药品和化妆品法》。这通常以FDA调查员访问公司所在地的方式进行。
FDA 检查的类型
FDA 在制药设施中进行四种检查，以帮助保护消费者免受不安全产品的危害。
监督检查：这些 cGMP 检查是在受监管的设施中定期进行的，也称为 cGMP 或例行检查，涵盖国内和国际设施。这些检查涵盖六个制药系统：质量、设施和设备、材料、生产、包装和标签以及实验室控制。
批准前检查 (PAI)：这些检查是在公司向 FDA 提交新产品上市申请后进行的。执行这些检查是为了向 FDA 保证药物申请中指定的制造设施能够制造药物，并且提交的数据是准确和完整的。PAI 有三个主要检查目标：商业制造准备、应用程序一致性和数据完整性审核。
批准后检查：这些检查是针对最近批准的产品进行的。这些检查的主要目的是确保制造和过程控制的任何变化都符合 cGMP 规定，并确保所有变化都记录在补充申请或年度报告中。
有因由或定向检查：调查已向 FDA 报告的特定问题。报告的来源可以是制造商（例如召回）、消费者/用户投诉，甚至是员工的投诉。“有因”检查将侧重于特定问题，但可以扩展到涵盖公司运营的不相关元素。
FDA 483 表格
FDA有权根据《食品、药品和化妆品法》Sec. 704 (21 USC §374) 的“工厂检查”条款对受监管的组织进行检查。检查结束后，FDA将呈递“检查观察”表格（Inspectional Observation），亦称表格 FDA 483，简称为483。该表格是 FDA 用来记录和传达检查期间发现的问题的表格。它在其上会做如下声明：“列出 FDA 调查员在检查您的设施期间所做的观察。它们是检查观察结果，并不代表机构对您的合规性的最终决定”。
483 的接收者应向 FDA 作出回应，处理每个项目，表明同意并提供更正的时间表，或要求澄清 FDA 的要求。自 2009 年 9 月起，无论检测出的观察次数多寡，此回复必须在 15 个工作日内提交。虽然回复不是强制性的，但良好的回复通常可以帮助公司避免收到 FDA 的警告信、 产品被拒绝，或者工厂被关闭。大多数专家警告说，收到483表格的机构，其应对措施应该是全面的、合理的、有据可查的和及时的，并且每个观察结果都应该单独处理。
FDA 鼓励在发布 483 之前通过非正式机制解决问题。发布后，制造商可以使用正式的两级争议解决流程进行正式处理，该流程在FDA 文件工业指南——“正式争议解决：与制药 CGMP 相关的科学和技术问题”的文件中进行了详细介绍。相关制造商有30天时间准备并呈递该文件。
FDA 仅在美国境内拥有管辖权。然而，药品供应链通常远远超出美国的边界，因此该机构有责任确保美国供应链中的外国业务部分同样处于受监管状态，尽管这种行为并没有法律授权，然而FDA会通过限制进口到美国的手段促使制造商接受它们的检查，以此建立起制造商的检查依从度。因此，FDA同样进行外国检查，并且对这些的观察也记录在 483 上。
拒绝FDA检查的后果
检查是 GMP 环境中的监管要求。如果制造商只是拒绝允许 GMP 检查，会发生什么？
一家墨西哥甘油制造商拒绝了 FDA 预先宣布的检查。FDA是如何反应的？它在给甘油制造商的警告信（Warning Letter）中指出，该公司是美国药品制造原料的供应商。此外，FDA 强调，过去使用受二甘醇污染的甘油导致了各种致命的中毒事件。参照《食品、药品和化妆品法》，FDA表示，由于制造商拒绝允许FDA检查，相关制造商的产品被视为掺假（adulterated）。该公司随后被置于进口警戒状态。
如果制造商拒绝FDA检查，凡是该制造商原材料生产的任何产品，FDA都将拒绝批准新的营销授权申请。在这种情况下，不仅制造商本身受到进口警报的影响，使用制造商甘油并申请新上市许可的客户也同样受到连带影响。FDA 在其警告信中继续表示，制造商的其他可能被掺假的产品也将被相应扣留。因此，拒绝FDA的检查无疑是非常不明智的举措。
什么是FDA检验观察分类
检查后，FDA将确定评估区域是否符合适用的法律和法规。FDA 和检验分类数据库（Inspection Classification Database）将每个项目区域的检验划分为以下三个分类：
没有指示采取行动 (NAI， No Action Indicated)：在检查期间未发现任何不当的情况或做法（或者发现的情况不能被证明需要采取进一步监管行动）。
自愿行动指示 (VAI，Voluntary Action Indicated)：检查过程中发现了不当的情况，但FDA不准备采取或建议采取任何行政或监管行动。
官方行动指示 (OAI，Official Action Indicated)：FDA将建议采取监管和/或行政行动。
检验分类数据库 (Inspection Classification Database)
FDA会披露一部分检查信息，以帮助提高公众对 FDA 如何保护公众健康的理解。披露公司的检查信息可以鼓励公司合规，并使公众了解该机构的执法行动，并有能力做出更明智的市场选择。在采取最终执法行动之前，可能不会发布某些检查数据。该数据库并不代表所有已进行检查的全面列表，不应用作编制官方数据的来源。检验分类数据库是搜索许多公司和项目领域的最终检查分类的工具。检查检验分类数据库的更新对于公司当前的合规状态非常重要。
在 FDA 检查后如何应对缺陷？
在 FDA 检查期间有时会发现 GMP 缺陷。对此缺陷报告作出回应很重要，否则FDA可能会发出警告信。那么应该如何应对GMP缺陷？
举个反例，一家制造商没有对其制造工艺进行验证，除此之外，FDA 还指出他们缺乏资格协议和报告，以及缺乏表明制造工艺处于“受控状态”的验收标准。此外，散装产品的保持时间也未得到验证。作为补救措施，该公司表示将聘请第三方协助验证，但这对 FDA 来说还不够。
FDA要求：
· Validation programme的详细概述以及适当的书面说明
· 每个工艺的开发、验证、维护、控制和监控的详细程序
· 工艺性能确认 (PPQ) 计划
· 批次内和批次间变异性的持续监测计划
· 每个上市产品实施 PPQ 的时间表
· PPQ 协议
· 设备和设施资格认证计划以及这些活动的书面说明
对于散装产品的保持时间，FDA 要求说明如何设置这些时间限制。此外，需要对生产活动进行回顾性评估，以确定对药品稳定性和质量的可能影响。
结论：针对“调查结果”，FDA 希望查看有关如何纠正这些“调查结果”的详细文件。此外，通常需要回顾这些缺陷是否对产品产生影响。
如何准备FDA检查
你会知道 FDA 什么时候来吗？这不一定。预先批准和例行检查通常会提前五天宣布。有违规检查历史的公司有可能会面对FDA的突然出现。合规性跟踪检查和“有因”检查不会预先宣布。FDA 对外国机构的检查通常会提前两到三个月预先宣布，以便有时间进行旅行和安排物流。FDA 如何选择应选择哪些公司进行例行检查？FDA 使用基于风险的策略选择检查对象。
准备书面程序
制定在FDA 检查期间将遵循的书面程序，这将对公司的负责员工提供巨大帮助，以确保成功进行检查。
组建检查准备小组
派一个配备检查协调员的检查准备小组，以确保及时跟踪、完成和评估所有相关活动和文件。检查协调员应定期召开会议，配合作业计划，确保检查准备工作顺利进行，问题得到及时解决。
文件准备
FDA 调查人员通常要求提供一些文件，并保持这些文件不断且持续可用和更新。一些通常要求的文件包括但不限于以下内容：
· 公司初步概况介绍
· 厂商基本资料（Site Master File）
· 组织结构图
· SOP主索引
· 商品纵览
· 培训程序
· 召回程序
· 批号程序
· 自上次检查以来的偏差、变更控制、OOS、投诉调查和 CAPA 列表
· 对先前 FDA 483 观察的回应和 CAPA
几乎可以肯定的是，公司也会被要求向 FDA 提供其他程序。最好在 FDA 到达现场之前就决定谁制作和保存 FDA 要求的文件的副本。在将它们提供给 FDA 之前筛选记录，但不要延迟交付。如果延误不可避免，应说明延误的原因。此外，只提供他们要求的确切文件，不要提供其他任何文件。删除便利贴、手写评论或额外页面。为提供给 FDA 的每份文件制作两份副本：一份提供给 FDA，另一份保留在公司。将每组标记为“副本”和“机密”。小心保管原件，并妥善保管原件，直到可以妥善归档和存放。建立健全的系统来跟踪和恢复文件并确保返回原始部门。
保持设施准备就绪
至关重要的是，即使 FDA 不在现场，也必须始终将设施以可展示的形式呈现给 FDA 调查员。在可行的情况下，尽快通知员工即将进行或正在进行的检查。应避免在桌子或墙壁上放置未经授权的页面或程序副本。设备和标志正确显示，识别制造设备，校准贴纸必须是最新的。移除无法使用的物品或设备，否则应显示“停止服务”标志。修复受损区，油漆损坏的区域。尽可能处理保留和拒绝材料。检查所有存储区域的状态标签。
合格的顾问可以提供检查准备培训，并帮助确保设施始终准备好检查。
Ref.
Tamil Arasu, How to Prepare for an FDA Inspection – Important Things to Know from the Perspective of a Former Investigator. Lachman Consultants.
