转自：药渡
中枢神经系统（CNS）疾病是一个日益严重且代价高昂的全球健康问题。
精神疾病如抑郁症和精神分裂症是全球最大的健康挑战之一。同时，与年龄相关的神经退行性疾病如阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD），也在影响老龄化日益严重的社会。此外，原发性脑瘤的治疗手段非常局限，常见癌症如肺癌和乳腺癌的脑转移患者预后较差，中位生存期仅为几个月。因此，CNS渗透性也越来越被视为开发新癌症治疗的重要要求[1]。
其中，血脑屏障（BBB）和血脑脊液屏障（BCSFB）一直是限制CNS药物研发的重要原因，它们出于保护机制会严格调控进入大脑的化合物，绝大多数小分子药物是无法进入大脑的，这也部分导致CNS药物的上市成功率只有非CNS药物的一半。
Lipinski's rule of five是药物设计的经典，但很难通过“五规则”去调整药物所需的ADME和安全属性，尤其是在CNS药物研发中。
利用多参数优化期望（MPO）评分系统评估药物，是CNS领域受到关注的药物化学界公认的算法。在此，本文向读者介绍Pfizer设计的CNS MPO分数，该分数不专注于硬截止或单一终点，而是利用六种基本理化性质（ClogP、ClogD、MW、TPSA、HBD和pKa），以概率的方式前瞻性地调整CNS的药物属性，包括高渗透性、低P-gp外排倾向、低代谢清除率和高安全性，提高了CNS药物进入临床的成功率。
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CNS MPO评分的定义
如图1所示，CNS MPO评分是使用化合物设计中常用的六种基本理化特性（ClogP、ClogD、MW、TPSA、HBD和pKa）构建的，以解决特定的ADME和安全问题。
ClogP、ClogD、MW、HBD、pKa使用单调递减函数，TPSA使用驼峰函数。所有理化特性的加权一样，评分范围是0到1。六种属性的得分总和即最终的“CNS MPO”得分，其范围是0-6[1]。
图1. 六种理化特性的函数定义
图2分别是6个上市的CNS drugs和Pfizer的3个CNS候选药物的CNS MPO。9个化合物的CNS MPO的范围在4.2和5.8之间。
图2. 9个CNS化合物的CNS MPO分数
CNS MPO分数扩展了药物设计空间，并且可以允许对占据不同特性空间的化合物进行前瞻性设计，同时保持包括CNS渗透在内的所需ADME属性。
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CNS MPO分数与ADMET的相关性
一个基本问题：CNS MPO分数的增加是否会导致识别具有药物属性的化合物的可能性更高？
为此，研究人员对119种CNS上市药物（简称Drugs）和108种Pfizer内部的CNS候选药物（简称Candidates）进行分析。
图3. Drugs和Candidates的CNS MPO分数分布
在体外评估的ADME和安全性包括四大指标：(a) 被动表观渗透性（Papp）；(b) P-gp外排倾向；(c) HLM的代谢稳定性；(d)一般细胞毒性，包括hERG抑制。
根据分子的Papp速率，研究人员将分子的渗透性分为低、中或高，具体为：1）Papp ≤ 2.5，低渗透性；2）2.5< Papp≤10 ，中等渗透性；3）Papp > 10，高渗透性。
MDCK-MDR1细胞系用于双向评估渗透性，以得到流出比（BA/AB）值。流出比 （ER）≤ 2.5 的化合物不被视为P-gp底物，表现出较低的P-gp流出倾向。未结合的清除率CLint,u用于评估 P450介导的清除率；如果CLint,u ≤ 100 mL/（min·kg），则化合物预计具有低清除率。通过THLE Cv测定来评估细胞毒性。通过ATP消耗来测量细胞活力，IC50值越高，细胞毒性越低且细胞活力越高。
从图4看到，随着CNS MPO分数增加，Drugs和Candidates组中具有高Papp、低P-gp流出倾向、低CLint,u清除率和低细胞毒性的化合物的几率随之增加。例如在Drugs组中，CNS MPO > 5的化合物96%具有高Papp值。相比之下，CNS MPO ≤ 4的药物中只有29%具有高Papp值。
图4. CNS MPO分数分布与ADMET的相关性
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不同计算软件对CNS MPO的影响
六种基本理化特性中，MW是不变的，TPSA和HBD是明确定义的，只有ClogP、ClogD和pKa需要用软件计算。目前工业界最常用的预测软件是ACD/Laboratories，该软件为预测的ClogD和pKa值最容易发生变化。
对于某些化合物，最新版本的ACD软件（V12.1）的预测在ClogD或pKa中与之前版本（V9.03）的预测相差一个以上单位。当使用ClogD 和pKa的较新模型计算来计算CNS MPO得分时，观察到CNS MPO得分具有非常好的相关性和较小的方差（R2 = 0.94，slope = 0.96）。ClogD和pKa的修改值导致的CNS MPO评分的变化均小于1个单位[2]。
Pfizer也用自家数据训练的模型预测ClogP、ClogD和pKa，所得到的CNS MPO评分与ADME有着更好的一致性。
图5. 不同版本的ACD软件对CNS MPO分数分布的影响
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CNS MPO提高了分子进入临床的成功率
CNS MPO在Pfizer内部使用中提高了CNS候选分子通过监管毒理学进入首次临床研究的成功率。此外，所有测量了人脑脊液药物水平的候选分子都表现出良好的脑脊液比率和足够的游离药物水平。当然，总是不可避免存在特殊结果和脱靶药理副作用 。
CNS MPO在pharma和biotech中被广泛应用，如礼来的Rankovic分析了礼来公司数据库中的616种不同化合物，证明CNS MPO >5 的化合物中81%具有高Cu,b值
（unbound brain concentration）；相反，CNS MPO ≤2 的化合物100%具有低Cu,b值[3]。
图6. 礼来CNS分子库的CNS MPO分数与Cu,b的相关性
参考文献：
[1] ACS Chem. Neurosci. 2010, 1, 6, 435–449
[2] ACS Chem. Neurosci. 2016, 7, 6, 767–775
[3] J. Med. Chem. 2015, 58, 6, 2584–2608
