转自：药渡
创新药物研发最珍贵的就是首创性，其成功既可造福于患者，又能带来丰厚的市场回报。在当前国内生物医药创新发展大背景下，中国生物医药企业加快转变创新模式，越来越多的企业开始专注首创药物的研发。本文汇总了当下国内企业开发的有望成为首创的候选药物，并对这些新型治疗靶标与作用机制药物开发情况进行简要剖析。
首创（“First-in-class”）药物一般是指第一个能够治疗某个疾病的药物，被授予“First-in-class”的药物是指使用全新的、独特的作用机制来治疗某种疾病的药物，是一类彻底的创新药，在NMPA的申报当中属于1类新药。“First-in-class”药物的上市多有赖于创新、有效药物靶标的发现，也是驱动疾病疗法产生根本性突破的源头。
本文对当前国内新药研发管线的候选药物进行分析，一些已经进入临床Ⅱ期的全新靶标或作用机制药物，被认为是有望开发成为“First-in-class”药物（表1）。以下分别对这些潜力靶标及其药物研发进展进行简介。
表1：国内“First-in-class”潜力候选药物作用靶标及国内外开发情况
注：数据截至2023年8月17日
Claudin18.2
Claudin（CLDN）蛋白家族是一种广泛存在于哺乳动物中的整合素膜蛋白家族，曾被作为预测结肠癌、胰腺癌、肝细胞癌及甲状腺癌的预后生物标志物。Claudin-18（CLDN18）是Claudin蛋白家族中的一员，在肺部和胃上皮细胞紧密连接中起主要作用，主要分为两个亚型：Claudin18.1和Claudin18.2，其中Claudin18.1主要在肺部表达，Claudin18.2则主要在胃上皮细胞中表达，并且只在胃粘膜上分化的上皮细胞中表达。研究发现，正常情况下，健康组织中不会表达Claudin18.2，而在胃癌、乳腺癌、结肠癌和肝癌等恶性肿瘤中，Claudin18.2表达水平明显高于正常组织，表明它与肿瘤发生和发展密切相关。抑制Claudin18.2的表达成为肿瘤治疗的新机制。
自Claudin18.2引起关注后，各制药公司争相进行靶向Claudin18.2的药物布局，当前，大部分还处于早期开发阶段。全球进展最快的为安斯泰来的嵌合单克隆抗体佐妥昔单抗，目前用于一线治疗Claudin18.2阳性、HER2阴性局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处（G/GEJ）腺癌的适应症均已在日本、美国和欧盟申报上市，且美国FDA将佐妥昔单抗的BLA纳入优先审评，2023年8月，安斯泰来在中国递交注射用佐妥昔单抗进口申请获CDE受理。
国内靶向Claudin18.2研发火热，已有多款药物进入临床，最高处于临床Ⅱ期，其中，创胜集团的Osemitamab（TST001）为全球范围内开发的第二个Claudin18.2靶向抗体治疗候选药物，FDA已授予TST001用于治疗胃癌及胃食管连接部癌（GC/GEJ）和胰腺癌患者的孤儿药资格认定，自2020年8月以来，TST001在中国和美国分别开展临床试验（NCT05190575、NCT04396821、NCT04495296、NCT05608785/CTR20201281）；2021年，新礼医药LM-302获FDA认定并授予针对胰腺癌，胃癌及胃食管交界部癌和胆管癌的三项孤儿药资格；荣昌生物创新型抗体偶联药物（ADC）注射用RC118在澳洲及中国开展的临床I期研究进展顺利，显示出良好安全性与耐受性；科济药业CT041是国际上首个针对Claudin18.2的CAR-T细胞，先后获得FDA和EMA孤儿药认定、欧洲“优先药物”（PRIME）资格以及FDA“再生医学先进疗法”（RMAT）资格等，2022年3月，CT041获准进行临床Ⅱ期试验；普米斯公司研发的PM1032是国产首个进入临床的Claudin18.2/4-1BBClaudin18.2/4-1BB双特异性抗体，当前研究结果显示其效果、安全性及耐受性均良好；Q-1802是由启愈生物自主开发的可以同时靶向Claudin18.2及PD-L1人源化双特异性抗体，为FDA首个批准的进入临床的Claudin18.2/PD-L1双抗。此外，国内另有26款在研创新药处于临床Ⅰ期阶段。
我国胃癌、胰腺癌患者数量众多，Claudin18.2是HER2之后胃癌的第二重要靶标，在Claudin18.2这一赛道，全球药企争相布局，从在研数量和药物类型等方面来看，我国在该领域处于全球领先水平，随着研究不断深入、技术进步，Claudin18.2在研药物类型逐渐丰富，联合化疗方案兴起，国内Claudin18.2靶向药有望实现首创突破。
4-1BB
4-1BB全称是肿瘤坏死因子受体超家族成员9（TNFRSF9）重组蛋白，又称CD137，4-1BB主要表达于CD4+T、CD8+T细胞表面，也在整个造血和非造血细胞室中广泛表达，4-1BB的配体为4-1BBL主要表达于树突状细胞（DC）、B细胞和巨噬细胞表面，4-1BB和4-1BBL的结合可激活下游NF-κB、JNK/SAPK、p38 MAPK等通路，进一步产生共刺激信号诱导CD4+和CD8+T细胞的活性，促进T细胞的增殖，也可刺激巨噬细胞产生多种炎症细胞因子，如IL-6、TNF-α等，进一步增强抗肿瘤免疫。作为免疫活性的多功能调节剂，4-1BB已成为癌症免疫疗法中有待探索的潜力靶标。
目前4-1BB在研产品主要包括融合蛋白、抗体、溶瘤病毒和细胞疗法等。百时美施贵宝（BMS）研发的Urelumab是首个进入临床的靶向4-1BB的单抗产品，当前用于治疗膀胱癌和尿路上皮癌，处于临床Ⅱ期阶段；辉瑞的Utomilumab是目前进展最快的4-1BB单抗，用于治疗非小细胞肺癌、卵巢癌、实体瘤和转移性上皮癌等，处于临床Ⅲ期阶段，但临床研究显示4-1BB单抗作为单药治疗，抗肿瘤活性十分有限。靶向4-1BB的双抗、三抗以及四抗通过精准靶向肿瘤细胞，降低了脱靶毒性的作用，可提高药物疗效和安全性，成为当前开发的主流。
4-1BB作为经典的激动型免疫检查点靶标，国内布局广泛，未来期待能有进一步突破，实现肿瘤免疫治疗新路径。如维立志博的PD-L1/4-1BB双特异抗体LBL-024通过阻断PD-1/PD-L1免疫抑制通路并条件性激活4-1BB共刺激受体，起到了解除免疫抑制和激活免疫系统的双重协同作用；基石药业开发的ND021是一款靶向PD-L1/4-1BB/HAS的三抗药物，可激活抗肿瘤T细胞，同时，有望克服对PD-1/L1抗体的原发性和继发性耐药。
CD47
CD47也称为整合素相关蛋白（IAP），属于免疫球蛋白超家族成员，介导一系列如细胞增殖、迁移、T细胞活化和吞噬作用，有助于维持良性细胞在生理条件下的免疫耐受，许多不同类型的癌症细胞利用CD47高表达，介导癌细胞的免疫逃逸。机制上，CD47可与多种蛋白质包括整合素、血小板反应蛋白-1和信号调节蛋白α（SIRPα）等相互作用而避免被吞噬，阻断CD47-SIRPα抑制性信号传导并促进巨噬细胞吞噬肿瘤细胞是开发CD47靶标药物的主要设计思路，包括抗体、小分子、siRNAs和多肽等，其中，抗体是最具成药性的方法，设计方案主要包括抑制CD47/SIRP轴、阻断CD47/SIRPα轴并激活Fc结构域、开发靶向CD47和另一个重要靶标的双特异性抗体、协同CD47阻断和Fc效应功能诱导细胞死亡等几个方向。CD47是备受瞩目的新一代肿瘤免疫治疗靶标，药物开发火热。
目前全球范围内已经开发了多款靶向CD47的在研药物。其中，Forty Seven公司靶向CD47靶标的Hu5F9-G4是业内最领先的靶向CD47的潜在治疗药物，该靶标最早是由斯坦福大学的科学家们发现并揭示了其潜在的药用价值，并根据CD47名字建立了Forty Seven公司，现已被吉利德收购，该抗体目前处于临床Ⅲ期研究阶段，评估治疗急性骨髓性白血病、非霍奇金淋巴瘤（NHL）、结直肠癌以及其它癌症的效果，已公布临床数据显示结果良好；ALX Oncology公司开发的CD47抑制剂（SIRPα融合蛋白）ALX-148，研究显示，ALX-148与其他抗癌药物（如赫赛汀和Keytruda）联合应用于实体瘤患者时，药效和耐受性均良好，遗憾的是，2023年8月，ALX-148两项临床研究已终止；Trillium公司开发的两款SIRPα融合蛋白TTI-621和TTI-622以及Arch Oncology公司的抗CD47单抗AO-176均处于临床Ⅱ期研究中；另有Surface Oncology公司的SRF-231、新基公司的CC-90002、Tg Therapeutics公司的TG-1801、勃林格殷格翰公司的BI 765063均处于临床Ⅰ期阶段，其他还有一些CD47单抗或双抗以及融合蛋白，例如DSP107、IMC-002、STI-6643等也处于临床研究中。
国内方面，目前，已有10余家药企布局CD47靶标研发，其中进入临床Ⅱ期以后的药企包括信达生物、天境生物、康方生物、杭州翰思生物、宜明昂科等。其中，信达生物的CD47单抗IBI-188进展国内最快，但近期遗憾终止于临床Ⅲ期研究；天境生物的第三代CD47抗体来佐利单抗采用了全人源抗体文库结合噬菌体展示技术解决红细胞凝集的问题，已公布临床数据均印证了良好的疗效、安全性和耐受性，已进入了临床Ⅲ期研究；康方生物的第三代CD47抗体AK117在澳洲完成的爬坡试验中也展现出极佳的安全性。
针对CD47靶标的药物研究挑战性很高，全球多家公司的CD47项目接连失败，究其原因，CD47蛋白广泛表达于人体的正常细胞中，而不仅限于癌细胞，红细胞减少和血小板减少是CD47靶标药物成药性的最大挑战。面对CD47靶标的开发难点，各大药企解决方案层出不究。国内公司积极性也较高，能否实现首创，拭目以待。
TIGIT
T细胞免疫球蛋白和免疫受体酪氨酸抑制基序结构域蛋白（T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains，TIGIT，也称为WUCAM、Vstm3、VSIG9）最早由基因泰克公司于2009年发现，属于脊髓灰质炎病毒受体（PVR）/Nectin家族成员，是一种在肿瘤浸润淋巴细胞（包括CD4+T、CD8+T、NK和Treg细胞等）中高表达的共抑制受体，通过多种机制抑制固有免疫和适应性免疫，造成肿瘤免疫逃逸。TIGIT在黑色素瘤、乳腺癌、非小细胞肺癌、结肠腺癌、胃癌、急性髓细胞性白血病和多发性骨髓瘤组织中异常高表达；其配体CD155在正常组织中不表达或表达较弱，但在多种恶性肿瘤（包括结肠癌、肺腺癌、黑素瘤、胰腺癌和膀胱癌）中高表达。TIGIT及其配体CD155成为肿瘤免疫治疗的新靶标或预测预后的生物标志物。
目前，全球尚无TIGIT抗体获批上市，针对TIGIT靶标已开发出多款候选药物，有5款处于临床Ⅲ期阶段，超10款进入临床Ⅱ期，另有超20款处于临床Ⅰ期阶段。既往研究提示TIGIT本身缺乏单独成药性，需要联合PD-1/PD-L1单抗。在研靶向TIGIT药物类型多样，涉及单抗、双抗、化药、融合蛋白，联用靶标包括PD-1/TIGIT、PD-L1/TIGIT、CD112R/TIGIT、LAG3/TIGIT、TGF-β/TIGIT等。靶向TIGIT在研项目覆盖肺癌、胃癌、肝癌等多瘤种，国际制药巨头在这一靶标领域均有管线布局，其中进展较快包括Tiragolumab（罗氏）、Vibostolimab（默沙东）、Domvanalimab（吉利德/Arcus Biosciences）、Pembrolizumab/Vibostolimab（默沙东）以及欧司珀利单抗（百济神州）。其中，Tiragolumab为全球首个进入临床的TIGIT单抗，一定程度上成为TIGIT能否成功的风向标。TIGIT抑制剂研究挑战性较高，开发者们经历单药无效，转而开发与PD-1、化疗、放疗联用等策略，除非小细胞肺癌临床试验外，也在积极探索其他癌种，总之，TIGIT抗体开发进展不算顺利。国内百济神州TIGIT抗体临床进展处于全球前列，能否实现突破，成为下一个明星产品，需要静待临床试验结果。
【参考资料】
1. 药渡数据库.
2. 知乎等公开报道.
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