转自：药渡
撰文：Maskey 编辑：安非他命
近日，诺华开发的一年只需打2针的超长效降脂药英克司兰钠注射液（Inclisiran）在国内多地陆续开打，北京、上海、江苏、武汉等多地已开出首张处方，每针价格为9988元！
心血管疾病（CVD）是全球第一大致死疾病，与此同时，CVD也影响着中国约3.3亿患病人群[1]。CVD的危险因素包括血脂异常、吸烟和肥胖等。低密度脂蛋白胆固醇升高是心脏病的一个重要的可改变危险因素。Inclisiran是同类首创的小干扰RNA (siRNA) 疗法，可降低杂合子家族性高胆固醇血症和动脉粥样硬化性心血管疾病 (ASCVD) 患者的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。ASCVD患者的动脉内壁会形成由LDL-C组成的斑块，这会增加中风和心脏病发作的风险。
Inclisiran还可以降低促进动脉粥样硬化的其他脂蛋白的水平，例如脂蛋白 (a)、脱辅基蛋白B (apo B)、非高密度脂蛋白胆固醇 (非HDL-C)。该药物的半衰期为5至10小时，给药后4小时出现该药物的峰值血清血浆水平。该药物迅速被肝细胞吸收，给药后1或2天在血浆中无法检测到。
Inclisiran可阻止前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶-kexin 9型(PCSK9) 蛋白的合成。PCSK9在肝细胞内质网中产生，这种蛋白质在调节血浆胆固醇水平方面发挥着重要作用。Inclisiran可以用于一线治疗（如依折麦布和他汀类药物）无法降低胆固醇的患者。当肝脏产生更多PCSK9时，他汀类药物和依折麦布无法降低胆固醇。
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01
降脂作用机制
肝细胞表面的低密度脂蛋白受体(LDL受体)与低密度脂蛋白胆固醇结合，使得低密度脂蛋白胆固醇被内化到细胞中。低密度脂蛋白胆固醇在肝细胞内被分解，LDL受体也与PCSK9结合、内化到细胞中，并最终被破坏。因此，细胞表面不会有很多LDL受体与LDL胆固醇结合。
他汀类药物通过抑制HMG-CoA还原酶，来减少胆固醇的产生。PCSK9抑制剂（例如 Alirocumab和Evolocumab）是通过与PCSK9结合来降低胆固醇的单克隆抗体。Alirocumab是由赛诺菲和再生元制药开发；Evolocumab由安进开发；托莱西单抗是信达生物开发的另一种单克隆抗体。PCSK9抑制剂与PCSK9的结合，可阻止该蛋白与LDL受体结合。因此，细胞表面有足够的低密度脂蛋白受体来清除低密度脂蛋白胆固醇。
而Inclisiran采用另一种方法来阻止PCSK9与LDL受体的结合。这种药物可以沉默编码特定蛋白质的mRNA[2]。结果，PCSK9长期下降并上调肝细胞表面的LDL受体。
图2. PCSK9 抑制剂、Inclisiran和他汀类药物的作用机制，来源：参考文献2
siRNA可以靶向并抑制某些基因的表达。在该药物中，双链siRNA附着在三触角型N-乙酰半乳糖胺碳水化合物(GalNAc) 上，使药物能够被肝细胞吸收。GalNAc与肝细胞上的去唾液酸糖蛋白受体(AGPRS) 结合，将siRNA特异性递送至这些细胞。被肝细胞摄取后，siRNA解卷并分离成引导链和过客链。过客链被降解，而引导链与RNA 诱导的沉默复合物(RISC) 结合。然后引导链与PCSK9 mRNA配对并结合，RISC的AGO蛋白(argonaute proteins)降解mRNA。通过这种方式，inclisiran有效地沉默PCSK9mRNA。即使在切割PCSK9 mRNA后，siRNAinclisiran复合物仍能长时间保持活性并显示出长期功效。
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02
全球获批及使用情况概述
该药物的给药方案是初始剂量，三个月再注射一次，此后每六个月注射一次（0、3个月、后每6个月）。FDA于2021年批准了inclisiran的使用。它还扩大了该药物的适应症，允许没有CVD病史的高LDL患者接受该药物治疗。该药于2020年在欧盟获批用于治疗混合性血脂异常和原发性高胆固醇血症患者[3]。
NMPA也于今年8月批准了Inclisiran。Inclisiran由Alnylam Pharmaceuticals发现，并由诺华(Novartis)收购The Medicines Company（该公司从Alnylam Pharmaceuticals购买了许可权）后开发。Inclisiran以每支1.5 毫升预装注射器出售，含284毫克药物，在中国价格为9,988元/针[4]。
PCSK9抑制剂也已在中国获批使用。NMPA于2018年批准了首个PCSK9抑制剂evolocumab用于ASCVD患者。ASCVD患者可以将该药与他汀类药物和其他降脂药物联合使用，以降低脑卒中、心肌梗死和冠状动脉血运重建的风险。NMPA于2020年批准alirocumab，于今年8月批准托莱西单抗用于原发性高脂血症和混合性血脂异常患者。
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03
有效性与安全性分析
该药物在多项临床试验中，有效降低了患者的低密度脂蛋白胆固醇水平。在III期临床试验ORION-9中，482名杂合子家族性高胆固醇血症患者接受了300mg inclisiran或安慰剂[5]。在第1、90、270和450天给患者皮下注射inclisiran或安慰剂。在第510天，接受inclisiran的患者LDL胆固醇水平降低了39.7%。接受安慰剂的患者LDL 胆固醇水平增加了8.2%。
在另一项III期临床试验ORION-10中，1561名ASCVD患者被随机分配接受284mg inclisiran或安慰剂治疗。这些患者的LDL胆固醇水平等于或高于70毫克/分升。Inclisiran或安慰剂皮下注射初始剂量，三个月时再注射一次，此后每年两次。第510天时，接受inclisiran治疗的患者LDL胆固醇水平下降了51.3%，接受安慰剂的患者则上升了1.0%[6]。
图3. inclisiran的临床试验，来源：参考文献3
在III期临床试验ORION-11中，1617名ASCVD、家族性高胆固醇血症和2型糖尿病患者以及患有高风险心血管事件的患者，被随机分配接受284mg inclisiran或安慰剂。这些患者的LDL胆固醇水平等于或高于100毫克/分升。药物或安慰剂给予初始剂量，三个月后给予另一剂，此后每年两次。在ORION-11试验中，第510天时，接受inclisiran治疗的患者LDL胆固醇水平下降了45.8%，接受安慰剂的患者则上升了 4.0%。
ORION-8是三项III期试验（ORION-11、ORION-10和ORION-9）和一项II期试验（ORION-3）的开放标签扩展，其研究结果已在2023年欧洲心脏病学会年会（ESC 2023）上发表。在这些临床试验中，ASCVD患者或有心血管疾病风险的患者每年接受两次inclisiran，持续三年。当对患者进行长达三年的随访时，78.4%的患者达到了LDL-C目标[7]。Inclisiran还将LDL-C水平降低了49.4%。
Inclisiran仅引起轻微的注射部位不良反应，例如疼痛、皮疹和红斑。在II期临床试验ORION-1的安全性分析中，该药物没有改变血小板计数、白细胞介素6（IL-6）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）等炎症标志物的水平[8]。该药物也不会诱导抗药物抗体（ADA）。Inclisiran已被安全地用于肾功能不全患者[9]。在ORION-7 I期研究中，Inclisiran降低了肾功能正常患者和肾功能不全患者的低密度脂蛋白胆固醇水平。无论是肾功能正常的患者还是肾功能不全的患者，给药后48小时血浆中均未检测到该药物。
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04
剑指降脂市场
销售额或将超越PCSK9抑制剂？
诺华公司于2019年斥资97亿美元收购了TheMedicines Company。该公司认为这种药物可以改变家族性高胆固醇血症和动脉粥样硬化性心脏病的治疗方法。据估计，诺华公司的峰值销售额必须达到22亿美元才能实现盈亏平衡[10]。GlobalData估计inclisiran到2029年将产生超过29亿美元的销售额[11]。Globaldata认为Inclisiran的销量可能超过evolocumab和alirocumab[12]。这种药物每年由医疗保健专业人员注射两次；PCSK9抑制剂则由患者自己每两到四个星期注射一次。
诺华公司在心血管领域拥有丰富的经验，开发了有效的心力衰竭药物Entresto。一直在使用诺华心脏药物的美国心血管专家会更倾向于使用这种药物。该药物的年费用为6,500美元，高于PCSK9抑制剂。当Alirocumab和Evolocumab首次在美国上市时，其年成本分别为14,600美元和14,100 美元[12]。2018年，这两种药物的年费用均降至6000美元以下。
Inclisiran也没有长期的安全记录。尚未证明该药物的心血管结局明显优于PCSK9抑制剂。目前正在进行ORION-4研究，以评估该药物对心血管结局的影响。该研究结果很可能将于2024年发布。
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05
小结
总之，心血管疾病是一大健康威胁，影响着大量中国成年人。低密度脂蛋白胆固醇水平高的人中风和心脏病的风险很高。Inclisiran作为一种新型长效药物，可降低家族性高胆固醇血症和混合性血脂异常患者的LDL-C水平，长效制剂可以有效提高患者的可及性，为患者带来更便捷的治疗方案。
参考文献（可上下滑动）：
[1] Zeng-Wu, Wang. (2023). Status of cardiovascular disease in China.Journal of Geriatric Cardiology: JGC, 20(6), 397.
[2] Henney, N. C., Banach, M., & Penson, P. E. (2021). RNA silencing in the management of dyslipidemias.Current atherosclerosis reports, 23, 1-9.
[3] Lamb, Y. N. (2021). Inclisiran: first approval.Drugs, 81, 389-395.
[4] Novartis’ siRNA LDL-C Drug Priced at USD 1,365 Per Shot in China (2023, 18 Oct). Navlin daily, https://www.navlindaily.com/article/19128/novartis-sirna-ldl-c-drug-priced-at-usd-1-365-per-shot-in-china
[5] Raal, F. J., Kallend, D., Ray, K. K., Turner, T., Koenig, W., Wright, R. S., ... & Kastelein, J. J. (2020). Inclisiran for the treatment of heterozygous familial hypercholesterolemia.New England Journal of Medicine, 382(16), 1520-1530.
[6] Ray, K. K., Wright, R. S., Kallend, D., Koenig, W., Leiter, L. A., Raal, F. J., ... & Kastelein, J. J. (2020). Two phase 3 trials of inclisiran in patients with elevated LDL cholesterol.New England journal of medicine, 382(16), 1507-1519.
[7] ORION-8: Inclisiran shows efficacy and safety beyond six years (2023, 30 August). https://www.pcsk9forum.org/orion8-inclisiran-shows-efficacy-and-safety-beyond-six-years/
[8] Landmesser, U., Haghikia, A., Leiter, L. A., Wright, R. S., Kallend, D., Wijngaard, P., ... & Ray, K. K. (2020). Effect of inclisiran, the siRNA against PCSK9, on platelets, immune cells and immunological biomarkers-a pre-specified analysis from ORION-1.
[9] Wright, R. S., Collins, M. G., Stoekenbroek, R. M., Robson, R., Wijngaard, P. L., Landmesser, U., ... & Kallend, D. (2020, January). Effects of renal impairment on the pharmacokinetics, efficacy, and safety of inclisiran: an analysis of the ORION-7 and ORION-1 studies. InMayo Clinic Proceedings (Vol. 95, No. 1, pp. 77-89). Elsevier.
[10] Liu, A. (2020, Dec 11). Novartis' $9.7B MedCo buyout bears first fruit as blockbuster-to-be inclisiran nabs EU nod. Fierce Pharma. https://www.fiercepharma.com/marketing/novartis-9-7b-medco-buyout-bears-first-fruit-as-blockbuster-to-be-inclisiran-nabs-eu-nod
[11] Deswal, P. (2023, August 29).Novartis’ Leqvio shows up to 50% cholesterol reduction over six years. Clinical Trials Arena. https://www.clinicaltrialsarena.com/news/novartis-leqvio-shows-up-to-50-cholesterol-reduction-over-six-years/
[12] GlobalData Healthcare (2022, February 18). Novartis’ Leqvio can lead cholesterol-lowering space, but barriers remain. Pharmaceutical Technology. https://www.pharmaceutical-technology.com/comment/novartis-leqvio-cholesterol-lowering-space/?cf-view
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