转自：IQVIA艾昆纬
导 读
终末期肾病（end stage renal disease, ESRD）是慢性肾病（chronic kidney disease, CKD）的终末阶段，患者肾功能几乎完全丧失，需长期依靠肾脏替代治疗维持生命，具有疾病严重程度高、多并发症高发、治疗花费负担重等特点。ESRD患者常见并发症包括肾性贫血、高磷血症、甲状旁腺功能亢进、高钾血症等。IQVIA深入分析ESRD及相关并发症，全面梳理疾病现状、治疗方案与市场机会，并于近期正式发布终末期肾病白皮书，本文节选部分内容与读者分享。
1. ESRD介绍与患者数量
终末期肾病（end stage renal disease, ESRD）指各类慢性肾病进展至终末阶段，肾功能不可逆转性衰竭的病理状态，患者人数约占全部CKD患者的2-3%。除ESRD，“肾衰竭”等词汇亦常见用于描述“慢性肾病进展至终末期阶段”。
2020年全球ESRD患者人数已突破1200万人，预计至2030年将达1450万。中国ESRD患者数量位居全球首位，占比接近30%，折合现有患者人数达350万。中国每年新增ESRD患者10-20万人，预计至2032年患者规模将增至480万人。ESRD患者增长主要来自于早中期CKD患者进展至疾病终末期，并且现有患者受益于医疗水平提高，平均生存时间增加。
图1：中国ESRD患者规模及增速
2. 肾脏替代治疗与应用现状
肾脏替代治疗包括肾移植和透析，其中透析为ESRD的主要治疗方式，全球接受肾脏替代治疗患者中约80%进行透析治疗。但由于费用较高，长期透析给患者家庭和社会均带来沉重的经济负担。2022年中国接受透析治疗的患者总人数接近100万人，每位患者年透析费用平均6-10万，据此计算仅透析一项年社会医疗支出近千亿元。
中国ESRD患者透析治疗率不足30%，相较于欧美等发达国家75%的透析渗透率仍有一定差距。近年来，国家大力投入透析中心建设，并不断提高透析医保与报销，中国透析医疗水平已显著改善，据中华医学会肾脏病学分会统计，中国接受透析治疗的患者人数由2017年61万人增长至2022年98万人，增速远高于全球水平（中国10%vs全球4%）。考虑到中国目前透析渗透率仍有较大的提升空间，预计未来透析患者仍保持较高增长，随着患者经济水平提升与慢性肾病早期患者疾病进展，2032年预计中国将有240万ESRD患者接受透析治疗。
图2：中国透析患者规模及透析治疗率
3. ESRD并发症患病率及治疗效果
ESRD患者肾病症状随肾功能丧失而逐渐加重，并引发全身多个重要脏器和系统的功能衰退，导致多类并发症的发生，其中血液及骨骼系统相关并发症最为常见，其他包括心血管系统、消化系统、呼吸系统等。ESRD常见并发症包括肾性贫血、高磷血症、继发性甲状旁腺功能亢进、高钾血症等。
药物治疗是ESRD各类并发症的重要治疗手段之一。根据中国临床指南标准，整理透析患者并发症治疗相关指标达标率，结合各并发症患病率，汇总如下：
表1：ESRD常见并发症发病率和指标达标率
4. 高磷血症治疗现状与市场规模
高磷血症为ESRD患者最常见并发症，且存在较高的临床未满足需求。此外，磷结合剂支出在透析患者药物治疗支出中比重最高，且呈上升趋势。
高磷血症治疗遵从“3D原则”，即限磷饮食（diet）、充分透析（dialysis）和降磷药物治疗（drug）。由于饮食治疗难度较大、透析治疗效率有限，使用降磷药物已成为临床实践中高磷血症患者减少磷肠道吸收的一项重要治疗手段。
表2：高磷血症治疗3D原则
据艾昆纬数据，2022年高磷血症药物市场已近16亿元规模，2018-2020年、2020-2022年复合增长率分别为65%、35%，预计未来十年仍保持约20%的速度增长，创新药物因其降磷效果更好、药物负担更小等优势将成为未来主要增长引擎。
5. 高磷血症创新管线
目前获批降磷药物均为磷结合剂，磷结合效率相对有限，为达到降磷效果需服用较高剂量，易引起恶心呕吐等胃肠道不良反应，从而影响患者依从性与生活质量。在研创新药物有望提高现有方案降磷效力以及改善副作用，按照作用机制可分为新型含铁磷结合剂、钠/质子交换蛋白抑制剂和磷转运蛋白抑制剂：
新型含铁磷结合剂：新型含铁磷结合剂在肠道内高效结合食物中摄入的磷酸盐，从而减少胃肠道的磷酸盐吸收，控制血磷。相较现有磷结合剂，新型含铁磷结合剂磷结合效率更高、副作用更小。日本DOPPS研究显示，新型含铁磷结合剂可有效降低心血管事件以及整体死亡风险，相比非含铁磷结合剂降低约20%。此外，新型含铁磷结合剂药物剂量负担低，可潜在提升高磷血症患者治疗依从性。新型含铁磷结合剂（蔗糖氢氧化氧铁PA21、柠檬酸铁）于国外上市近10年，已占据美国高磷血症药物市场超50%市场份额。中国高磷血症药物市场尚缺乏成熟商业化的新型含铁磷结合剂，预计未来其将成为降磷领域的重要方案。
钠/质子交换蛋白3（NHE3）抑制剂：细胞旁途径下，磷通过细胞之间的紧密连接进入细胞间隙，然后进入血液。NHE3是一种表达在肠道上皮细胞顶端表面的逆向转运蛋白，通过交换质子（H+）调节钠的吸收。NHE3抑制剂减少钠转运到肠上皮细胞中，并增加质子浓度，导致细胞间连接收紧，从而减少磷的肠道吸收。全球首个NHE3抑制剂Tenapanor已被美国FDA批准作为附加治疗降低血磷水平，用于接受肾透析治疗的CKD成人患者。
磷转运蛋白抑制剂：跨细胞途径下，2b型钠依赖性磷酸盐转运体（NaPi-2b）主动将磷从肠腔转运到肠细胞，而磷酸盐转运蛋白（PiT1&2）也参与了肠上皮细胞对磷的细胞内转运。肠道内90%以上的磷主动转运依靠钠磷转运蛋白，对其抑制具有显著降磷的潜力。AP306通过抑制多个钠磷协同转运蛋白，以达到抑制肠道磷吸收的作用，为目前唯一进入临床试验的磷转运蛋白抑制剂，中国临床试验已进展至II期。
6. 疾病经济负担
ESRD治疗费用需综合考虑透析治疗、并发症药物等一系列费用，平均年花费近10万元：
透析治疗年花费约6-10万不等，包括透析前准备、使用耗材、医疗服务等多项费用。
单项ESRD并发症药物年治疗支出1000-5000元不等，ESRD患者常罹患多种并发症，整体并发症药物年花费逾1万元。
作为特殊的肾病阶段，中国接受治疗的CKD患者中ESRD患者比例不足25%，但ESRD肾脏替代治疗及并发症药物的医疗花费超过所有慢性肾病治疗总花费的80%。疾病的有效控制以及患者生存质量的提高将成为破局的关键。未来具有更优临床表现的创新药物被寄予厚望，从而提高患者临床获益，惠及更多ESRD患者。
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Chang Zhang
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