转自：药学进展
盛荣
浙江大学副教授，浙江省新药审评专家，浙江省杰出青年基金获得者，浙江省“151”人才，《中国现代应用药学》编委，浙江省药学会药化和抗生素专委会委员。盛荣副教授针对肿瘤、病毒、炎性疾病等重大疾病，将计算机辅助药物设计（CADD）、蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）等前沿技术与经典药物设计相融合，开展基于靶点的新药研发和转化研究，发现临床候选分子（PCC），并开展高端仿制药的非专利绿色工艺、新晶型、新盐型研究，协助企业报批生产。近年来以第一、通信作者在 J Med Chem，Brief Bioinform，Org Lett 等期刊共发表 SCI 论文 70 余篇，获得授权美国专利 1 项，中国发明专利 23 项。作为主要研制人员研发的 APG-1387 和 BIOS-0618 分别进入Ⅱ期和Ⅰ期临床研究；主持国家自然科学基金 5 项，国家新药创制重大专项、国家支撑计划、省科技厅领雁项目、省科技厅 重点项目、省自然科学基金重点、省自然杰出青年基金等，研究成果荣获浙江省科技进步二等奖 4 项，三等奖 1 项。
靶向核受体的抗前列腺癌小分子药物研发新进展 PPS
袁乐儿 1＃，廖金标 1＃，蔡吕涛 1, 2 ，胡陈娴 1 ，杨号东 2 ，盛荣 1, 2*
（1浙江大学药学院，浙江 杭州 310058；2. 浙江大学金华研究院，浙江 金华 321002）
[ 摘要 ] 作为全球男性第二大常见癌症，前列腺癌严重威胁着人类健康。在前列腺癌发病过程中，雄激素受体（androgen receptor， AR）起着关键作用，糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor，GR）也参与调节部分 AR 通路下游基因，因此，阻断 AR 和 GR 信号通路是前列腺癌治疗的重要策略。综述从核受体 AR 和 GR 的结构特征和生物学功能出发，从药物化学角度系统介绍了近 5 年来靶向核受体的抗前列腺癌药物研发新进展，包括雄激素竞争性 AR 拮抗剂、雄激素非竞争性 AR 拮抗剂、AR 降解剂、GR 拮抗剂和 AR/GR 双重拮抗剂等，为去势抵抗性前列腺癌的治疗提供新思路。
2022 年全球癌症统计资料显示，前列腺癌（prostate cancer，PCa）已成为男性发病率第 2 的癌症，致死率排名第 5[1]。前列腺癌发病机制复杂，影响因素众多。研究表明，核受体家族蛋白在前列腺癌的发生发展中具有重要作用，核受体主要有雄激素受体（androgen receptor，AR）、糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor，GR）和盐皮质激素受体（mineralocorticoid receptor，MR）等。其中， AR 信号通路在前列腺癌发生和发展过程中起关键作用 [2]，拮抗 AR 通路是治疗激素敏感性前列腺癌及去势抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC）的重要策略。目前，第 2 代 AR 拮抗剂恩杂鲁胺已成为一线治疗药物，但随着 AR 拮抗剂的广泛使用，临床耐药已经产生，耐药机制包括 AR 基因扩增、AR 配体结合域上的点突变和缺乏配体结合域（ligand-binding domain，LBD）的剪接变体（AR variants，ARVs）产生 [3]。
临床研究发现，CRPC 的耐药往往伴随着 GR 表达的上调。由于 AR 和 GR 高度相似，在 CRPC 中，GR 可绕过 AR 阻断，代替 AR 调控 AR 蛋白的表达，促进肿瘤细胞增殖 [4]。研究表明，GR 拮抗剂可恢复前列腺癌细胞对 AR 拮抗剂的敏感性，因此，同时阻断 AR 和GR 信号通路成为克服 CRPC 耐药性的有效策略 [5]。
本文对近 5 年（2018—2023）靶向核受体 AR 和 GR 的抗前列腺癌药物研发新进展进行综述，包括雄激素竞争性 AR 拮抗剂、雄激素非竞争性 AR 拮抗剂、AR 降解剂、GR 拮抗剂和 AR/GR 双重拮抗剂，旨在为 CRPC 的治疗提供新思路。
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雄激素受体
1.1 雄激素受体的结构及功能
AR 是由 919 个氨基酸组成的类固醇受体转录因子，为核受体家族成员。AR 基因位于染色体 Xq12 上，由 8 个外显子组成，如图 1A 所示。AR 由 N 端结构域（N-terminal domain，NTD）、DNA 结合域 （DNA-binding domain，DBD）、铰链区（hinge，H） 和 LBD 组成。外显子 1 编码的 NTD 包含激活功能区 1（activation function 1，AF1）， 支持 AR 的转录活性。外显子 2 和 3 编码的 DBD 包含 2 个锌指结构，第 1 个锌指结构决定 DNA 结合特异性，第 2 个锌指结构与 AR 二聚化及 DNA 受体复合物的稳定性有关。C 端包含由外显子 4 编码的柔性铰链区和外显子 5 ~ 8 编码的高度保守的 LBD，LBD 包含配体结合口袋（ligand-binding pocket，LBP）、激活功能区 2（activation function 2，AF2）和结合功能区 3（binding function 3，BF3）[6]。
1.2 雄激素受体的信号通路
AR 的信号通路如图 1B 所示，未与雄激素 [ 睾酮或二氢睾酮（dihydrotestosterone，DHT）] 结合的 AR 蛋白位于细胞质中，与热休克蛋白（heat shock protein，HSP）形成稳定的复合物。雄激素与 AR 的 LBD 中的 LBP 结合后，诱导 AR 构象发生变化，随后，AR 与 HSP 分离，发生同源二聚化，并易位至细胞核内，二聚化 AR 的 DBD 与 DNA 上的雄激素应答元件（androgen response element，ARE） 结合后，招募一系列转录共调节因子，进而调节近百种 AR 靶基因的表达，包括前列腺特异性抗原（prostate-specific antigen，PSA）、跨膜丝氨酸蛋白酶 2（transmembrane protease serine 2，TMPRSS2）等，该过程的过度激活促进前列腺癌的进展 [7]。
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雄激素竞争性雄激素受体拮抗剂
AR 的激活高度依赖于雄激素与 LBP 的结合，因此靶向 AR 的 LBP 拮抗雄激素的作用，是近年 AR 拮抗剂新药研发的主要策略。目前已上市的第 1 代和第 2 代 AR 拮抗剂（结构式见图 2）均结合于 AR LBP 位点，其作用机制为 LBP 与雄激素竞争性结合从而阻断 AR 激活，进而抑制 AR 信号通路， 降低血清 PSA 水平 [6]。
2.1 第 1 代竞争性雄激素受体拮抗剂
氟他胺（flutamide，1）于 1989 年获美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration， FDA）批准用于治疗 PCa，是首个上市非甾体类 AR 拮抗剂。通过进一步的结构优化得到的尼鲁他胺 （nilutamide，2）和比卡鲁胺（bicalutamide，3），分别于 1995 年和 1996 年获批。第 1 代 AR 拮抗剂与 AR 的亲和力较弱，不能充分阻断 AR 通路，与雄激素剥夺疗法（androgen-deprivation therapy， ADT）联用可适度延长患者总生存期，但不良反应发生率较高，且长期用药易引起 AR LBD 的耐药突变，包括 AR W742C/L 和 H875Y/T878A 突变等 [6]， 导致拮抗剂转变为部分激动剂，使患者产生耐药性， 最终发展为 CRPC[8]。
2.2 第 2 代竞争性雄激素受体拮抗剂
恩杂鲁胺（enzalutamide，4）是首个第 2 代 AR 拮抗剂，与 AR 结合亲和力显著提升，能抑制 AR 核易位、与雄激素结合以及与靶基因结合的全过程，分别于 2012 年、2018 年和 2019 年被 FDA 批准用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）、非转移性去势抵抗性前列腺癌（non-metastatic castration-resistant prostate cancer，nmCRPC）和激素敏感性前列腺癌（hormone-sensitive prostate cancer，HSPC）[9]；但是因在患者脑内恩杂鲁胺稳态水平较高，导致拮抗 γ-氨基丁酸 α（γ-aminobutyric acid α，GABAα）受体从而易产生癫痫等不良反应。阿帕鲁胺 （apalutamide，5）为恩杂鲁胺的类似物，该药对 AR 的拮抗活性更高，分别于 2018 年和 2019 年获批用于治疗 nmCRPC 和 mHSPC[9]，且不易入脑，中枢神经系统（central nervous system，CNS）不良反应较少。但 AR LBD 的 F877L 突变使恩杂鲁胺和阿帕鲁胺转变为激动剂，以及ARVs的产生也导致耐药[10]。
达洛鲁胺（darolutamide，6）由拜耳和奥利安公司联合研发，该药能有效抑制恩杂鲁胺和阿帕鲁胺耐药的 AR F877L 突变体，延长高危 nmCRPC 患者的无转移生存期，于 2019 年获 FDA 批准用于治疗 nmCRPC[11]。但是患者发生疲劳、疼痛等副作用的比例较高，导致临床应用受限 [12]。
恒瑞医药研发的瑞维鲁胺（rezvilutamide，7） 也为恩杂鲁胺类似物，在 mCRPC 的Ⅰ/Ⅱ期临床试验中，该药 160 mg · d-1 剂量与 360 mg · d-1 恩杂鲁胺的药物暴露量相当，且耐受性良好 [ 最大耐受剂量 （maximal tolerance dose，MTD）大于 480 mg ·d-1 ]；同时，该药还具有血脑屏障透过率低、诱发癫痫风险小和安全性高等优点 [13]。瑞维鲁胺联合 ADT 治疗高瘤负荷 mHSPC，可显著延长患者总生存期， 于 2022 年 6 月获国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批准治疗 mHSPC[14]。
目前，还有多种 AR 拮抗剂处于临床试验阶段（结构式见图 3）。例如，HC-1119（8）为氘代恩杂鲁胺，针对 mCRPC 患者的Ⅰ期临床试验显示， 与恩杂鲁胺相比，HC-1119 代谢缓慢、半衰期更长， 母体药物的血浆浓度增加约 40%，主要代谢物的血浆浓度降低约 75%[15]，目前正开展治疗 mCRPC 上市申请。
开拓药业的普克鲁胺（9）与 AR 的结合亲和力比恩杂鲁胺高 3.4 倍 [ 半数抑制浓度（half maximal inhibitory concentration，IC50）为 32 nmol·L-1 ，抑制常数（inhibition constant，Ki）为 14 nmol· L-1 ）]， 且对 ARF877L，ARW742C/L 和 ARH875Y/T878A 等耐药突变体有效。该药在体内消除速度慢，单次和连续给药的平均表观清除率分别为 0.55~1.30 和 0.17~0.46 L·h -1 [16]，且 CNS 分布低，不易诱发癫痫，mCRPC 的Ⅱ期临床试验效果良好 [17]。
西安杨森的 TRC-253（10）可强效抑制野生型 AR 和 F877L 突变体，IC50 分别为 54 和 37 nmol·L-1 ，在F877L突变体的异种移植模型中抑瘤效果显著[18]， 正处于 mCRPC Ⅱ期临床 [19]。
目前，正大天晴的 TQB3720 [20]、日本大鹏药品的 TAS-3681 [21]、康朴的 X-Synergy® （结构均尚未披露）处于Ⅰ期临床研究。
此外，还有多种 AR 拮抗剂正处于临床前研究阶段（结构式见图 3）。其中，化合物 11 在 LNCaP 细胞中的 AR 转录抑制活性与恩杂鲁胺相近 [8]，化合物 12 在 LNCaP 细胞中的活性较恩杂鲁胺提高近 60 倍 [22]。(+)JJ-450（13）经高通量筛选和结构优化得到 [23]，在 C4-2-PSA-rl 细胞中，其活性与恩杂鲁胺相当，作用机制为延缓 AR 核易位，且对恩杂鲁胺耐药的 CRPC 有效，能抑制剪接变体 AR-V7 的转录活性和基因表达 [24]。苯甲酰衍生物 14 和 15，对表达 AR 野生型（wild-type，WT）、T877A 和 H874Y 突变体的前列腺癌细胞，均具有显著的增殖抑制作用 [25]。
侯廷军团队基于 AR LBD 结构，经虚拟筛选发现 AT2（16）为全新骨架 AR 拮抗剂，其抗 AR 转录活性的 IC50 为 0.06 µmol · L-1 ，能抑制 AR 下游靶基因及 AR 核易位 [26]。该团队采用分子动力学模拟构造 AR LBD 二聚体结构，并进行虚拟筛选和结构优化，其中香豆素类衍生物 17 抑制 AR 转录的 IC50 为 0.17 µmol·L-1 ，机制可能是抑制 AR 二聚化 [27]。
以达洛鲁胺为先导化合物，对其 2-氯苯腈部分和吡唑部分进行结构改造，其中，类似物 18 能有效拮抗 AR 转录活性（IC50 = 0.05 µmol· L-1 ）， 对 ARF876L 和 ART877A 的效力均优于达洛鲁胺，且抑制 AR 下游靶基因表达 [28]。
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非雄激素竞争性雄激素受体拮抗剂
AR LBP 易突变的性质严重限制经典 AR 竞争性拮抗剂的临床使用。近年来，靶向 AR 雄激素非竞争性位点的拮抗剂也得到了发展，如靶向 LBD 的 AF2 和 BF3，NTD 的 AF1 以及 DBD 的拮抗剂（结构式见图 4），以寻求克服耐药的前列腺癌新疗法。
3.1 靶向配体结合域激活功能区 2 的拮抗剂
AF2 是 AR 与雄激素结合发生构象变化后在 LBD 表面形成的疏水口袋，在该位点招募共调节因子对 AR 发挥转录活性至关重要。AF2 可通过与共调节因子 LXXLL 和 FXXLF 基序特异性相互作用来募集辅助激活因子。AF2 作为转录激活结构域，在正常细胞中调节功能较弱，而在 CRPC AR 高表达的环境中趋于主导。因此，靶向 AF2 直接阻断 AR 与辅助激活因子相互作用的疗法，理论上不会受 LBP 耐药突变的影响，从而具有良好的临床应用前景[29]。
针对 AF2 蛋白的虚拟筛选而发现的苯磺酰胺类化合物 IMB-A6（19），可有效抑制 WT-AR和 AR突变体（ART877A 和 ARF876L）的转录活性。免疫共沉淀实验证明，IMB-A6 靶向 AF2 位点，破坏 AR 与共调节因子脯氨酸-谷氨酸-亮氨酸富集蛋白 1（proline-，glutamic acid- and leucine-rich protein 1， PELP1）在AF2位点的相互作用，从而抑制AR活性[30]。
双苯甲酰胺类衍生物 20 的 AR 转录抑制活性优异，IC50 为 16 nmol· L-1 ，且 100 nmol· L-1 浓度下能有效抑制 LNCaP 细胞活性，并抑制 AR 调控基因 PSA 的表达。机制研究表明，该化合物在 AF2 位点抑制 AR 与共调节因子 PELP1 的相互作用，从而发挥 AR 拮抗活性 [31]。
基于 AF2 蛋白进行虚拟筛选发现的磺酰胺类化合物 T1-12（21），其 AR 转录抑制活性优良，IC50 为 0.47 μmol· L-1 ，能显著抑制 AR 下游基因表达和 AR 核易位，在 LNCaP 异种移植模型的效果与恩杂鲁胺相当。经时间分辨荧光共振能量转移技术（time-resolved fluorescence resonance energy transfer，TR-FRET）AR 共激活因子试剂盒验证，T1-12 能浓度依赖性地下调 FRET 信号，通过阻断 AF2 与共调节因子 FXXLF 结合，从而发挥 AR 拮抗活性 [32]。
3.2 靶向配体结合域结合功能区 3 的拮抗剂
BF3 位点在空间上与 AF2 相邻，BF3 通过招募 FK506 结合蛋白 52（FK506 binding protein 52， FKBP52）和Bcl-2 结合抗凋亡蛋白1（Bcl-2-associated athanogene-1，BAG-1）等辅助激活因子来调控 AR 转录活性。同时，BF3 还与相邻的 AF2 形成变构网络以调节 AR LBD 功能。前列腺癌和雄激素不敏感综合征中大量的 BF3 突变（前者如 Gln670 等；后者如 Leu830，Pro723 等），以及 BF3 抑制剂氟灭酸的发现，证明靶向 BF3 作为治疗前列腺癌策略的可行性 [33]。
Leblanc 等 [34] 发现 2-（1H-吲哚-3-基）喹啉衍生物 VPC-13566（22）具有良好的 AR 转录抑制活性（IC50 = 0.06 μmol·L-1 ），但体内代谢不稳定，半衰期短（T1/2 = 21 min）。对吲哚及喹啉环进行修饰后得到的衍生物 VPC-13789（23），代谢稳定性显著提高（T1/2 = 206 min），能有效抑制WT-AR （IC50=0.19 μmol·L-1 ）和 ARF877L 突变体（IC50=0.21 μmol· L-1 ）的活性，抑制 LNCaP 细胞的增殖。将 VPC-13789 制备为可口服的磷酸钠前药 VPC-13822 （24），VPC-13822 在 CRPC 异种移植模型中疗效良好，显著降低血清 PSA 水平，且长期毒性小，具有明显的临床价值。
Chen 等 [35] 基于恩杂鲁胺和达洛鲁胺化学结构，经骨架跃迁设计得到一系列衍生物，其中化合物 25 的 AR 转录抑制活性优良（IC50=0.07 μmol·L-1 ），对 ARF877L/T878A 双突变体有效（IC50=0.25 μmol·L-1 ），且能有效抑制 LNCaP 细胞增殖（IC50=6.23 μmol·L-1 ）， 在小鼠 LNCaP 异种移植瘤模型中，经口给药（100 mg · kg-1 · d -1 ）28 天后，可有效抑制肿瘤生长，分子动力学模拟结果预测该化合物可能结合于BF3位点。
3.3 靶向配体结合域二聚体界面口袋的拮抗剂
侯廷军团队通过分子动力学模拟和小角度 X 射线散射实验，发现 AR 的二聚体界面口袋（dimer interface pocket，DIP），并通过基于结构的虚拟筛选，发现小分子拮抗剂 M17-B15（26）能够有效地破坏 AR 蛋白二聚化，进而抑制 AR 信号转导。其 AR 转录抑制活性优良（IC50=0.03 μmol·L-1 ），且对恩杂鲁胺耐药的 ARF876L/T877A 双突变体有效（IC50=0.15 μmol·L-1 ），能有效抑制 AR 调控及基因转录和翻译水平。在异种移植 LNCaP 细胞模型中，瘤内注射 M17-B15（2.5 mg · kg-1 · d-1 ）可显著抑制肿瘤生长。因此，靶向DIP位点是全新的AR拮抗剂研发策略[36]。
3.4 靶向 N 端结构域的拮抗剂
NTD 是 AR 完全转录活性的关键区域，并存在于所有形式的 AR 中，且 NTD 可以在雄激素非依赖性前列腺癌细胞中调节 AR 活性 [21]。因此，靶向 NTD 的拮抗剂有望解决 CRPC 耐药性问题。
从海绵提取物库中筛选而得的 EPI-001 的最有效的立体异构体为 EPI-002（27），该化合物能与 NTD 上的 TAU-5 结合 [37]，其乙酰基前药 EPI-506 （28）为首个进入临床的 NTD 拮抗剂，但因药物剂量负担过重、口服生物利用度差而终止试验 [38]。类似物 EPI-7386（29）在 LNCaP 异种移植模型中活性与恩杂鲁胺相当；在恩杂鲁胺耐药的 VCaP 异种移植模型中，EPI-7386 单药或与恩杂鲁胺联用，均表现出显著的抗肿瘤活性，目前处于 mCRPC 的 Ⅰ/Ⅱ期临床试验 [39]。
通过靶向 AR NTD 的虚拟筛选获得的 QW07 （30），具有良好的 AR 转录抑制活性（IC50 = 4.93 μmol·L-1 ），能有效抑制 LNCaP 和 22RV1 细胞增殖。在 CRPC 动物模型中，QW07（10 mg · kg-1 · d-1 ）显著抑制 22RV1 和 VCaP 肿瘤的生长。染色质免疫沉淀实验证明，QW07 与 AR NTD 的结合抑制 AR 转录复合物的形成，从而阻止下游基因与启动子、增强子的结合 [40]。
研究发现 DHT 可诱导 AR 入核，并发生液-液相分离，从而形成激活的转录凝集体，该过程主要由 NTD 驱动，采用 ARF877L/T878A 细胞株对化合物库进行筛选，获得化合物 ET0516（31），并经微尺度热电泳等实验证明该化合物结合在 AR NTD。ET0516 可有效地抑制野生型和耐药突变的 AR 的相分离形成，在 5.0 μmol· L-1 浓度下，对 LNCaP 和 VCaP 细胞增殖抑制率大于 50%[41]。
3.5 靶向 DNA 结合域的拮抗剂
DBD 是 AR 与 AREs 结合不可或缺的结构域，对 AR-FL 和雄激素非依赖 ARVs 的核定位至关重要。因此，靶向 DBD 的拮抗剂可以直接阻断 AR 与 DNA 的相互作用，以克服 CRPC 耐药性 [42]。
基于 DBD 结构虚拟筛选发现的噻唑吗啉衍生物 VPC-14449（32）具有优良的 AR 转录抑制活性（IC50 = 0.34 μmol· L-1 ），能有效抑制 LNCaP 细胞和恩杂鲁胺耐药 MR49F 细胞的增殖，生物膜干涉实验结果证明，该化合物选择性地靶向 AR DBD-铰链区结构域表面，进而阻断 AR 与 DNA 相互作用 [43]。
二氢查尔酮衍生物 MF-15（33） 为 AR 和 AKR1C3 的双重抑制剂。AKR1C3 为参与雄激素生物合成的酶，与恩杂鲁胺耐药 CRPC 有关。在 10 µmol·L-1 浓度下，MF-15 对 AKR1C3 的抑制率为 87%，并能浓度依赖性地抑制AR-FL和AR-V7的活性，显著抑制 AR 下游 PSA 表达。此外，MF-15 抑制 DBD 中的 P-box 相互作用而发挥 AR 拮抗作用 [44]。
基于 DBD 晶体的虚拟筛选发现了苯甲酸衍生物 Cpd39（34），其 AR 转录抑制活性中等（IC50 = 10.94 μmol·L-1 ），能减少 WT-AR 和 AR-V7 调控基因的表达，且抑制 AR 下游 PSA 基因表达，生物膜干涉实验结果表明，该化合物靶向 DBD-ARE 结合界面位点，抑制 AR DBD-DNA 相互作用 [45]。
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雄激素受体降解剂
4.1 选择性雄激素受体降解剂
临床患者对 AR 拮抗剂耐药的快速出现，使得对靶向 AR 的新策略需求增加，其中选择性雄激素受体降解剂（selective androgen receptor degrader， SARD）是克服耐药的策略之一（结构式见图 5）[46]。目前，SARD 的确切作用机制尚不明确，一般认为是通过泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin-proteasome system, UPS）介导 AR 的降解，可能是通过增强 AR 与 E3 连接酶——双微体同源基因 2（murine double mimute 2，MDM2）的关联而发挥作用。以靶向 LBP 的 AR 拮抗剂 RU59063 母核作为 AR 配体，并通过烷基链和三氮唑连接疏水标签（hydrophobic tag，HyT）， 得到化合物 A9（35），其 AR 转录抑制活性良好 （IC50=1.75 μmol·L-1 ）， 使用 10 μmol·L-1 A9 处 理 LNCaP 细胞 72 h 后，可基本实现 AR 的完全降解 [47]。
经虚拟筛选发现的二氢异喹啉烟酰胺衍生物 EIQPN（36），其作用位点为 AF1，在 10 μmol·L-1 浓度下，其 AR 抑制率大于 95%，对 LNCaP 细胞增殖抑制率大于 90%。在 NTD 过表达 HEK293T 细胞中，EIQPN 的 IC50 为 0.78 μmol·L-1 。作用机制研究表明，EIQPN 能有效降低 LNCaP，CWR22rv， DU145，PPC1 和 HEK293T 细胞的 AR 和 ARVs 水平， 且能抑制异种移植小鼠模型CWR22rv肿瘤生长[48]。
对 AR 拮抗剂比卡鲁胺采用合环策略，得到类似物 UT-155（37）和 UT-34（38）。作用机制研究表明，两者均能与 AF1 位点结合，并具有 SARDs 功能。体外活性测试表明，在 1.0 μmol·L-1 浓度下，两者在 LNCaP 和 22RV1 细胞系中均能有效降解全长 AR 和 ARVs，并对恩杂鲁胺耐药 MR49F 细胞生长抑制率大于 70%。在 100 mg · kg-1 剂量下，UT-155 和 UT-34 在 LNCaP 去势模型和 MR49F 模型中均能有效抑制肿瘤生长 [49]。
Wu 等 [50] 经药效团虚拟筛选发现了小分子 SARD Z15（39），靶点验证发现该化合物为 AF1 与 LBD 双位点 SARD。体外活性测试表明，Z15 在 LNCaP 细胞中可明显下调 AR 蛋白表达水平，半数最大降解浓度（the half-maximal degradation concentration， DC50）为 1.05 μmol·L-1 。5 μmol·L-1 的 Z15 和环己酰胺（100 μg·mL-1 ）联用处理 LNCaP 细胞 24 h 后，可基本实现 AR 完全降解。在 22Rv1 细胞中，Z15 对 AR 和 AR-V7 的 DC50 分别为 1.16 和 2.24 μmol·L-1。
4.2 雄激素受体蛋白降解靶向嵌合体
作为一种新兴的靶蛋白降解技术，蛋白降解靶向嵌合体（proteolysis targeting chimera，PROTAC）近年来迅速发展，引起越来越多的关注。PROTAC 由 3 个部分组成：与 E3 泛素连接酶结合的配体，与靶蛋白（protein of interst，POI）结合的配体以及连接 2 个配体的连接链。PROTAC 分子与 E3 泛素连接酶和 POI 形成三元复合物，特异性诱导 POI 的 泛素化标记，进而通过泛素-蛋白酶体途径降解多泛素化的靶蛋白 [51]。
第 1 个靶向 AR 的 PROTAC 分子是含有 E3 泛素连接酶的肽基配体，其理化性质和细胞通透性较差，限制了进一步的应用。2008 年，Crews 等 [52] 首次报道以 MDM2 抑制剂为 E3 连接酶配体，比卡鲁安作为 AR 配体的小分子 AR PROTAC，该化合物能在微摩尔浓度下降解 AR 蛋白，从而开启小分子AR PROTAC 药物（结构式见图 6）时代。
4.2.1 基于希佩尔-林道 E3 泛素连接酶配体的蛋白降解靶向嵌合体 芳氧基环丁基胺衍生物是高活性 AR 拮抗剂 [53]，其骨架常作为 AR 配体，以希佩尔-林道（von Hippel-Lindau，VHL）配体为 E3 泛素连接酶配体，通过刚性接头将两者连接得到 PROTAC 分 子 ARD-69（40）[54]。对 ARD-69 的活性进行评估，实验结果表明，ARD-69 在 LNCaP，VCaP 和 22Rv1 细胞中的 DC50 分别为 0.86，0.76 和 10.4 nmol·L-1 。细胞增殖抑制实验中，该化合物对 LNCaP，VCaP 和 22Rv1 细胞的 IC50 分别为 0.25，0.34 和 183 nmol·L-1 ， 活性为恩杂鲁胺的 100 倍以上。腹腔给药 50 mg ·kg-1 ARD-69 后，在 48 h 内有效减少 VCaP 异种移植小鼠的 AR 蛋白和 PSA 蛋白。ARD-61（41）是优化 VHL 配体得到的新 PROTAC 分子 [55]，表现出良好的体内外 AR 降解活性，且对恩杂鲁胺耐药模型以及 AR 阳性乳腺癌有效。
对 ARD-61 进一步进行结构修饰，将不同 AR 配体与 VHL 配体进行组合得到 ARD-266（42）[56]。ARD-266 在 1 nmol·L-1 浓度下即可诱导 LNCaP， VCaP 和 22Rv1 细胞的 AR 蛋白降解，与 ARD-61 相比，ARD-266 在保持良好的 AR 降解效率和前列腺癌拮抗活性的同时，具有更小的相对分子质量， 且理化性质和成药性更佳。
MTX-23（43）由 DBD 配体、柔性连接链和 VHL 配体组成 [57]，由于该化合物结合于 DBD，因 此对 AR-FL 和 AR-V7 具有显著降解活性，DC50 分别为 2.00 和 0.37 µmol·L-1 ，它能有效抑制 CRPC 细胞增殖，经口给药（8.3 mg · kg-1 ）显著抑制恩杂鲁胺耐药的前列腺癌异种移植瘤（如 22Rv1 肿瘤），且 MTX-23 对 AR-V7 的降解效果优于 AR-FL，其 深入的机制仍在探索中。
化合物 A031（44）由具有芳氧基托品环的独 特 AR 配体、VHL 配体和包含哌嗪和嘧啶环的连接 体组成。在 VCaP 异种移植斑马鱼中，8.3 μmol·L-1 的化合物 A031 表现出 55% 的肿瘤生长抑制率，与恩杂鲁胺相当，药代动力学性质良好，毒性较低 [58]。
4.2.2 基于羟脑苷脂配体的蛋白降解靶向嵌合体 Takwale 等 [59] 通过使用芳氧基环丁胺 AR 拮抗剂 和羟脑苷脂（cereblon，CRBN）配体得到 TD-802 （45），该化合物是首个报道的具有 CRBN 配体的 AR PROTAC。TD-802 在 LNCaP 细胞中的 DC50 为 12.5 nmol·L-1 ，在体内异种移植物小鼠模型中能有效抑制肿瘤生长，并表现出良好的肝微粒体稳定性和体内药代动力学性质。
ARV-110（46）由阿维纳斯公司研发，经过对 恩杂鲁胺和多种 CRBN 配体及多种连接链的组合 筛选，及进一步结构优化而得，为最早进入临床的 AR PROTAC 分子 [60]。在体内对恩杂鲁胺获得性和内在耐药模型中，经口给予 3.0 mg · kg-1 ARV-110，分别显示出 70% 和 100% 的肿瘤生长抑制率。ARV-110 在Ⅰ期临床试验中用于 mCRPC 患者，具有良好的耐受性、安全性和药代动力学性质[61]。2022年2月， 阿维纳斯公司披露 ARV-110 在治疗 mCRPC 的临床试验中，具有持续抗肿瘤活性和患者获益的证据，在携带 ART878X/H875Y（T878X 为 T878A 或 T878S）突变肿瘤患者中，ARV-110 使 46% 患者的 PSA 水平降低 50% 以上。目前，ARV-110 正在开展Ⅱ期临床试验 [62]。
目前，另有多个 AR PROTAC 已进入临床试 验，其中阿维纳斯公司的 ARV-766（47），相对 于 ARV-110，不仅对 H875Y 和 T878A 等多种突变体亚型具有降解能力，而且能更有效地降解与阿比特龙和其他 AR 途径拮抗剂耐药相关的 L702H 突变体亚型，并在动物模型中得以验证 [63]。2021 年 9 月，ARV-766 在美国开展Ⅱ期临床试验，用于治疗 mCRPC；其结构在 2023 年 4 月的美国癌症研究协会（American Association for Cancer Research，AACR）年会中被披露。此外，百时美施贵宝公司研发的 CC-94676、冰洲石生物科技的 AC-0176 以及海创药业研发的HP518 等 PROTAC 分子都处于Ⅰ期临床试验阶段，用于治疗 mCRPC[64]。
Kim 等 [65] 以比卡鲁胺为 AR 配体，通过柔性 链与 CRBN 配体连接，设计并合成了一系列 AR PROTAC。其中化合物 48 能以剂量和时间依赖性的方式降解 AR 蛋白（LNCaP：DC50=5.21 µmol·L-1 ）。另一系列的 AR PROTAC 以恩杂鲁胺衍生物为 AR 配体，通过不同的三氮唑片段连接 CRBN 配体，其中化合物 49 具有优良的 AR 结合亲和力（85%）和AR 降解活性 [66]。
Han 等 [67] 以芳氧基环丁胺为 AR 配体，采用 含哌嗪的连接链与 CRBN 配体沙利度胺相连，分别 得到 ARD-2128（50） 和 ARD-2585（51）。ARD-2128 在 VCaP 和 LNCaP 细胞中的 DC50 分别为 0.28 和 8.3 nmol·L-1 ，能抑制 AR 调控基因，经口给药可有效降低肿瘤组织中 AR 蛋白，有效抑制小鼠肿瘤生长，且毒性较低 [68]。ARD-2585 的降解活性更高，在 VCap 和 LNCaP 细胞中的 DC50 均低于 0.10 nmol·L-1 。ARD-2585 比恩杂鲁胺可更有效地降解全长 AR 和 ARVs，经口生物利用度（小鼠）达 51%，体内疗效 优于恩杂鲁胺，颇具临床应用潜力。
AR PROTAC 为 CRPC 的治疗提供了新的治疗策略，但 AR PROTAC 的相对分子质量较大，成药性亟需提升，实现良好的口服生物利用度具有挑战性。此外，AR PROTAC 多数作用于 LBP 口袋，对于缺乏 LBD 的 ARVs 无效。因此，后续的 AR PROTAC 的研究方向将聚焦解决上述问题。
5
糖皮质激素受体及其拮抗剂的应用
5.1 糖皮质激素受体的结构与功能
人源 GR 基因位于 5 号染色体上，由 9 个外显子组成。如图 7 所示，GR 主要包含 4 个区域， NTD 域由外显子 2 编码，该区域主要负责转录激活功能以及和辅助调节因子结合；DBD 域由外显子 3 和 4 编码，其结构上包含了 2 个锌指结构识别 DNA 上的糖皮质激素反应元件（glucocorticoid-responsive elements，GREs）；外显子 5~9 编码铰链区（H） 和 LBD 域，LBD 域包含 1 个配体结合口袋（LBP）， 以及 1 个 AF2 结构域，以配体依赖的方式与辅助调节因子相互作用 [69]。
5.2 糖皮质激素受体与去势抵抗性前列腺癌
在前列腺癌中，AR 与 TLE3（transducin-like enhancer of split 3）会和 GR 的增强子相结合；另外，多梳抑制复合物 2（polycomb repressive complex 2，PRC2）会导致组蛋白 3 上的第 27 位赖氨酸的三甲基化（trimethylation of lysine 27 on histone 3， H3K27me3），并通过 zeste 基因增强子同源物 2 （enhancer of zeste homolog 2，EZH2）沉积到 GR 启动子和增强子上，两者共同抑制 GR 的表达 [70]。在早期前列腺癌中，GR 表现为下调趋势，且在 AR 激活的情况下，GR 可能发挥抑制肿瘤发生发展的作用。而在 CRPC 患者中，恩杂鲁胺等 AR 拮抗剂的使用， 使得 AR 的表达受到抑制，并且在治疗过程中 TLE3 会出现表达缺失，进而上调 GR 增强子上的 H3K27 乙酰化，使原先 H3K27 沉积受到抑制，从而恢复 GR 的表达 [70]。而 GR 表达升高后，会与 ARE 结合，共同调控一些经典的 AR 靶基因，导致前列腺癌的生长和恩杂鲁胺耐药的发生。另外，有研究表明 GR 介导的葡萄糖转运蛋白 4（glucose transporter 4，GLUT4）上调与前列腺癌治疗中出现的恩杂鲁胺耐药性和交叉耐药性相关，抑制 GR 或 GLUT4 后，可以减少葡萄糖的摄取，改善癌细胞的耐药性[71]。目前研究认为，GR 和 AR 既存在协同作用，也存在对抗作用，其作用与肿瘤进展关系密切 [72]。综上，GR 具有成为克服 CRPC 耐药治疗关键靶点的潜力，具有器官靶向性的 GR 拮抗剂及 GR/AR 双重拮抗剂（结构式见图 8）可 能在治疗中更具有优势。
5.3 针对糖皮质激素受体过表达的治疗
5.3.1 联合糖皮质激素受体拮抗剂用药治疗去势抵抗性前列腺癌 研究发现 GR 拮抗剂可恢复耐药细胞对恩杂鲁胺的敏感性，从而提出联合用药治疗因 GR 过表达引起的 CRPC 耐药。2013 年，米非司酮（mifepristone，52）和恩杂鲁胺联用治疗 CRPC 的临床试验（临床试验编号：NCT 02012296）启动，但因疗效不明显而终止 [72]。2018 年，已开展 GR 选择性拮抗剂 exicorilant（53）和 relacorilant（54）分别与恩杂鲁胺联用治疗 CRPC 的临床试验（临床试验编号：NCT03437941，NCT03674814），但目前临床数据尚未公布。
5.3.2 雄激素受体/糖皮质激素受体双重拮抗剂 联用方式治疗因 GR 过表达而引起的 CRPC 耐药具有一定的意义，但药物-药物相互作用的存在使临床应用受限。因此，靶向 AR/GR 的双重拮抗剂是治疗 GR 过表达 CRPC 的新方向。
对脱氧可的松结构改造所得的化合物 CB-03-10 （55）能有效抑制 AR 和 GR 的转录活性， 对 LNCaP 细胞和恩杂鲁胺耐药 LNCaP-EnzaR 细胞均有效，并能抑制 AR/GR 下游靶基因和蛋白的表达。在小鼠异种移植 LNCaP 细胞模型中，CB-03-10 的活性与紫杉醇相当，具有良好的开发潜力 [73]。
基于 AR LBP 蛋白虚拟筛选发现的化合物 Z19 （56）对 AR 和 GR 均具有良好的转录抑制活性， IC50 分别为 2.03 和 2.50 μmol·L-1 。Z19 能抑制表达 AR 突变 22Rv1 细胞系和 AR 阴性 PC-3 细胞系生长，降低 GR 和 AR 信号下游蛋白和 mRNA 的水平，有效抑制 CRPC 耐药肿瘤的增殖。生物膜干涉实验和分子对接研究表明，该化合物可能靶向 AR 和 GR的 LBP 口袋，与内源性配体竞争性结合 AR/GR 而 发挥拮抗作用 [74]。
基于 AR LBP 蛋白虚拟筛选发现的化合物 H18 （57）具有一定的 AR 拮抗活性，经分子动力学模拟研究及结构优化得到 AR/GR 双重拮抗剂 HD57 （58），该化合物对 AR 和 GR 转录抑制 IC50 分别 为 0.39 和 17.81 μmol·L-1 。此外，该分子对大部分 AR 突变体的抑制活性与达洛鲁胺相当，并能抑制 AR 下游靶基因 PSA 的表达和 AR 核易位 [75]。
6
结语与展望
AR 和 GR 与前列腺癌的发生、发展密切相关， 是抗前列腺癌新药研发的重要靶标。不过，目前已上市的 AR 拮抗剂均靶向 AR 的 LBP 位点，且存在交叉耐药性，限制了临床上的使用。因此，靶向 AR 的非 LBP 位点引起越来越多的关注，包括 AR LBD 上的 AF2 和 BF3 位点，AR 的 DIP 口袋，AR 的 NTD 及 DBD 域等，尤其是后 2 个靶点，有望解决 ARVs 缺乏 LBD 域的问题。另一方面，近年来 AR PROTAC 已成为 AR 靶向治疗的热点，ARV-110 和 ARV-766 已分别进入Ⅱ期临床试验，且疗效明显，前景光明。另外，基于 AR DBD 抑制剂的 PROTAC 52 53 54 55 56 57 58 （如 MTX-23），为治疗 AR-V7 导致的 CRPC 亚群提供了新的解决方案。GR 拮抗剂以及 AR/GR 双重拮抗剂具有独特的作用机制，在 CRPC 治疗领域预期有更广阔的前景。
综上所述，靶向核受体 AR 和 GR 是临床治疗前列腺癌的重要策略，虽然耐药突变、PROTAC 生物利用度低等问题亟需解决，但相信随着计算机辅助药物设计（computer aided drug design，CADD）、人工智能（artificial intelligence，AI）和 PROTAC 技术的进一步发展，将会有更多的靶向核受体抗前列腺癌新药进入临床，为广大患者提供更好的治疗选择。
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美编排版：陈鑫茹
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