转自：药明康德
Prime Medicine今天宣布其最新临床前数据证明所开发的肝脏靶向先导编辑器（Prime Editors）能够在非人灵长类动物（NHP）和小鼠模型中高效精确地纠正造成1b型糖原贮积病（GSD1b）的致病突变。数据显示，在静脉输注先导编辑器后，高达83%的肝细胞（高达50%全肝脏）的p.L348fs突变获精确编辑，此数值充分高于所预期认为逆转疾病表型所需的阈值，且在NHP中未观察到安全性问题。这些发现为PrimeMedicine的脂质纳米颗粒（LNP）肝脏靶向递送方法提供了重要的概念验证，并支持该公司针对GSD1b与其他肝脏靶向的先导编辑器项目作进一步开发。
GSD1b是一种罕见、严重的进行性疾病，由于编码葡萄糖-6-磷酸转运蛋白（G6PT）的基因SLC37A4突变所致，会导致糖原代谢受损。已知P.L348fs和P.G339C突变是该疾病最普遍的致病突变，在约46-52%的GSD1b患者群体中发现。根据科学文献和Prime Medicine研究，纠正不到10%肝细胞中的SLC37A4基因突变可能足以逆转这种疾病的许多表现。
为了解决GSD1b的潜在遗传原因，Prime Medicine正在开发一款先导编辑器，可通过单次静脉输注递送到肝脏，以精确纠正致病突变，恢复G6PT蛋白表达和葡萄糖稳态。此先导编辑器由靶向相应突变的先导编辑器指导RNA（pegRNA）、包装在Prime Medicine所开发的通用LNP配方中的切口指导RNA（nick-guide RNA，ngRNA）和信使RNA（mRNA）组成，该LNP带有靶向肝细胞的的配体。通过高通量筛选和后续优化，Prime Medicine的科学家识别出能够精确纠正肝细胞p.L348fs和p.G339C突变的pegRNAs。
研究的关键结果表明：
第14天，NHP中p.L348的全肝精确编辑高达50%，没有显著在靶标上的非预期编辑。据估计，高达83%的关键靶细胞（肝细胞）通过单次LNP给药精确编辑了两个等位基因。
GSD1b人源化小鼠模型中的p.L348fs突变全肝精确校正率高达56%，在评估的所有剂量水平上，在靶标上的非预期编辑率低于0.2%。
在人源化小鼠模型中，高达44%的先导编辑导致G6PT蛋白表达水平恢复高达46%，校正程度与G6PT蛋白恢复程度直接相关。
在非初治动物中重新给予通用LNP的耐受性与初治动物相似。没有发现输注反应、体重变化，观察到短暂的、中度肝功能变化，这些变化在第7天消失。此外还观察到轻微的暂时性细胞因子异常。
经过全面的脱靶筛选分析后，在源自实验动物的诱导多能干细胞（iPSC）中没有观察到可检测到的脱靶编辑，这与迄今为止在Prime Medicine对其每个项目进行的广泛脱靶分析中观察到的结果一致。
