转自：药时空
October 24, 2023，致力于发现和开发T细胞重定向癌症免疫疗法的临床阶段的生物制药公司Immatics宣布，其IMA203 TCR-T计划已获得FDA生物制剂评估与研究中心(CBER)的再生医学高级治疗(RMAT)认证，用于治疗多种复发和/或难治性癌症，包括皮肤黑色素瘤、葡萄膜黑色素瘤、子宫内膜癌、滑膜肉瘤和卵巢癌。IMA203是一种针对PRAME的TCR-T细胞疗法，PRAME是一种经常在多种实体肿瘤中表达的蛋白质。
“FDA RMAT对多种适应症的指定强调了IMA203的广泛潜力及其对晚期实体瘤患者的益处。这是一个重要的监管里程碑，也是对这项计划临床开发进展的认可，”Immatics首席医疗官Cedrik Britten说，“RMAT带来的FDA的密切支持，通过实现对患者群体、试验设计和CMC的实时讨论，增强了加快将IMA203带给癌症患者的努力。”
September 11, 2023，Moderna和Immatics宣布战略多平台合作，开发创新的肿瘤疗法。将 Immatics 的 TCR 平台与 Moderna 的尖端 mRNA 技术相结合，涵盖双特异性药物、细胞治疗和癌症疫苗等多种治疗方式。Moderna和Immatics在R&D的战略合作主要集中在三个方面：
① 应用Moderna的mRNA技术体内表达Immatics的下一代半衰期延长的TCR双特异性(TCER®)，靶向癌症特异性HLA呈递肽。
② 通过利用Moderna在mRNA科学方面的深厚知识和来自Immatics丰富的肿瘤和正常组织数据的定制信息，发现和开发基于mRNA的新型癌症疫苗，这些信息包括在靶标发现平台XPRESIDENT®及其生物信息学和人工智能平台XCUBE™中。
③ 评估Immatics针对PRAME的IMA203 TCR-T疗法与Moderna基于PRAME mRNA的癌症疫苗的组合。该合作计划进行临床前研究和1期临床试验，评估该组合的安全性和有效性，以进一步增强IMA203 T细胞反应。
关于IMA203和靶点PRAME
ACTEngine® IMA203 T细胞针对来自黑色素瘤优先表达抗原(PRAME)的HLA-A*02:01呈递多肽，PRAME是一种在多种实体癌症中经常表达的蛋白质，因此支持该计划针对广泛癌症患者群体的潜力。Immatics的PRAME多肽以高拷贝数存在于每个肿瘤细胞中，并在肿瘤组织中均匀和特异地表达。该多肽已通过Immatics专有的基于质谱的靶标发现平台XPRESIDENT®进行鉴定和表征。通过其专有的TCR发现和工程平台XCEPTOR®，Immatics为其基于TCR的细胞治疗方法ACTEngine®IMA203产生了针对这一目标的高度特异性TCR。
ACTEngine® IMA203 TCR-T目前正在最后一线患者中接受3个正在进行的1b期剂量扩展队列的评估：A组IMA203 GEN1单一疗法，B组IMA203联合免疫检查点抑制剂(被剥夺)，以及C组IMA203CD8 GEN2单一疗法，其中IMA203工程T细胞与CD8αβ共受体共转导。
IMA203 TCR-T单药治疗的主要临床表现
在1a期和1b期A队列试验中获得的数据为PRAME作为治疗实体癌症的极有希望的T细胞靶点提供了临床验证。在高于阈值的高和低PRAME表达水平下都观察到了确认的临床反应，表明IMA203有潜力为所有PRAME生物标记物阳性的癌症患者提供临床益处。到目前为止，预测的主要适应症的高PRAME患病率得到了在患者临床筛查期间获得的患病率的支持。
从1a期进入1b期，Immatics继续推出可能影响临床结果的计划中的改进，包括①应用更高的细胞剂量(DL4和探索性DL5)，②通过制造改进来优化细胞产品，③与疾病领域专家合作，逐步降低已耗尽标准护理并接受多项临床试验的极端肿瘤负担非常严重的预治疗患者的比例。此外，1b期的重点也从6周扫描时确定的初始客观缓解率(ORR)转移到12周扫描时确定的ORR。在1a期和1b期队列A(总共38名患者输注IMA203，1a期27例，1b期11例)中，CRS没有观察到剂量依赖性增加。
1a期-临床活动：IMA203在几种实体肿瘤类型中显示出高的初始客观缓解率
截至2022年9月6日的数据，在1a期剂量递增试验中，共有27名患者接受了IMA203单一疗法：
输注后第6周首次CT扫描的ORR为48%(13/27)，第2次CT扫描的ORR为19%(5/27)，符合RECIST 1.1标准。
27例患者中有7例接受剂量超过10亿TCR-T细胞(DL4)，初始ORR为57%(4/7)，确诊ORR为29%(2/7)。
患者接受了大量的预治疗，平均4.2 lines之前的系统治疗，以及特别高的基线肿瘤负担。
确定1b阶段剂量扩展的临时建议第二阶段剂量(RP2D)为DL4。
IMA203 TCR-T单一疗法在1b期队列A的安全性数据：IMA203单一疗法的治疗在高达~9x10^9 TCR-T细胞的剂量下继续显示出可管理的耐受性
在2023年4月4日数据截止时，11名PRAME阳性患者接受了剂量水平(DL)4或DL5的IMA203 TCR-T细胞输注，平均总输注剂量为3.67x10^9 TCR-T细胞(范围1.30-8.84x10^9 TCR-T细胞)。
基于对6名处于探索性最高DL5的患者的数据审查，这一DL已被数据和安全监测委员会(DSMB)批准为安全，更新的临时建议第二阶段剂量(RP2D)现在包括DL4和DL5。最终的RP2D将在开始Phase 2之前定义。
最常见的治疗-紧急不良事件(TEAE)与细胞疗法的预期一样。
所有11名患者均出现与淋巴衰竭相关的预期细胞减少(1-4级)。中低度(1~2级)细胞因子释放综合征(CRS)10例(91%)，其中1级5例(45%)，2级5例(45%)。在这11例患者中，没有一例观察到高级别(3级或更高)CRS和免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)。在1a期和1b期队列A(总共38名患者输注IMA203，1a期27例，1b期11例)中，CRS没有观察到剂量依赖性增加。
自最初的1a阶段剂量升级以来，队列A没有观察到额外的剂量限制毒性(DLT)。
IMA203 TCR-T单一疗法在1b期队列A的临床活动：IMA203单一疗法在一些患者治疗后持续持续9个月以上，表现出较高的深度客观缓解率
截止2023年4月4日的数据，11名患者接受了IMA203 TCR-T细胞输注，并可在治疗后进行至少一次肿瘤反应评估。
客观反应皮肤黑色素瘤、卵巢癌、葡萄膜黑色素瘤、头颈部癌、滑膜肉瘤等一线实体癌患者的治疗反应。
患者接受了平均约4 lines之前的系统治疗，并用尽了所有可用的标准护理治疗。
所有皮肤黑色素瘤患者对检查点抑制剂都是耐药的，所有卵巢癌患者都对铂类药物耐药。
6周时的ORR为64%(7/11)(PR，根据RECIST 1.1)。
在第3个月观察到67%(6/9)的确认ORR；所有6名应答者在第6周确认初步反应，并在随后的3个月进行扫描。
在中位数为8.5个月的随访中，未达到中位缓解持续时间(最短1.3个多月，最长8.8个多月)。
在数据切断时，7个答复中有5个仍在进行中：
在免疫质谱引导的RNA阈值以上的所有PRAME表达水平的患者中，观察到的客观反应与肿瘤类型无关，包括该阈值或略高于该阈值的表达水平。
在所有可评价的肿瘤组织中均可检测到IMA203 T细胞，肿瘤浸润程度与客观反应有关。
除了ACTEngine®TCR-T之外，Immatics还在用第二种治疗方式TCR双特异性(TCER®)治疗PRAME阳性癌症，以充分利用多癌症机会PRAME的全部潜力。Immatics的TCER® IMA402是下一代半衰期延长的TCR双特定药物，Immatics于2023年4月14日向Paul-Ehrlich研究所(PEI)提交了临床试验申请(CTA)，以启动1/2期试验。该试验预计于2023年下半年开始，并计划在2024年提供第一批临床数据。
ACTEngine®和TCER®这两种方法都是不同的治疗模式，有可能为具有不同医疗需求的各种癌症患者提供创新的治疗选择。Immatics将继续评估这些治疗方法中的哪一种(ACTEngine®与TCER®或两者都适用)最适合每种癌症类型。
参考：
Immatics Reports Interim Clinical Data Update on ACTengine® IMA203 TCR-T Monotherapy Targeting PRAME.
Immatics Announces Full Year 2022 Financial Results and Corporate Update.
Immatics Announces Second Quarter 2023 Financial Results and Business Update.
Immatics Reports Interim Clinical Data from Ongoing Phase 1b Cohort A Monotherapy with ACTengine® IMA203 TCR-T Targeting PRAME.
Immatics Receives FDA Regenerative Medicine Advanced Therapy (RMAT) Designation for ACTengine® IMA203 TCR-T Monotherapy.
