转自：一度医药
10月19日，默沙东220亿美元与第一三共就三款ADC药物达成合作协议的消息刷爆朋友圈。受此消息面影响，第一三共股票大涨，一度高涨18%，创下历史新高。
与此同时，默沙东的另一位国内合作伙伴科伦博泰却在今日午后紧急停牌，以待刊发内幕消息。据悉，是因“今天早上默沙东与第一三共的合作，香港市场上有关于科伦博泰的不实传言，对股价造成比较大的负面影响”，所以科伦博泰向交易所申请了短暂停牌。截至午盘，科伦博泰报每股72.55港元，跌7.23%。
近几年来，ADC领域交易金额已超过千亿美元，成为创新药领域最受关注的赛道。第一三共是ADC翘楚，而科伦博泰是ADC新秀。默沙东近年来与两家公司联系愈加紧密。可见默沙东对于ADC赛道尤为重视，旗下的免疫肿瘤产品Keytruda（PD-1）联合化疗之后的重要方向就是ADC联合，进一步巩固肿瘤领域的优势地位。今天我们一文梳理默沙东在ADC方面的布局。
6项交易，拥有14款ADC药物
从2020年开始，默沙东以收购、合作等方式，共纳入14款在研ADC管线，与科伦博泰合作有9款，累积交易金额高达118亿美元，与第一三共合作3款，交易金额高达220亿美元，创历史新高。此外，在Seattle Genetics和VelosBio公司分别获得一款ADC药物。
以下分析研发靠前的几款ADC药物，以及与K药联用研发进展。
第一三共：HER3 ADC
10月19日，默沙东与第一三共就第一三共的三款DXd抗体偶联药物(ADC)候选药物patritumab deruxtecan（HER3-DXd）、ifinatamab deruxtecan（I-DXd）和raludotatug deruxtecan（R-DXd）达成了全球开发和商业化协议。两家公司将联合开发这些ADC候选药物，并在全球范围内进行潜在的商业化，第一三共将在日本保持专有权并全权负责3款候选药物的制造和供应。
其中研发进度最快的是Patritumab deruxtecan，这是基于第一三共独创的DXd ADC技术平台由第一三共独立研发的一种潜在同类首创HER3靶向ADC。今年3月，第一三共刚公布了两项早期试验的最新结果显示在治疗多种转移性肺癌和乳腺癌患者方面具有积极的临床活性。
第一个研究是全球、多中心、开放标签、分为两部分的I期试验，旨在评价patritumab deruxtecan在既往接受过治疗的转移性或不可切除NSCLC患者中的疗效。共纳入102例已接受多线治疗的EGFR突变型局部晚期或转移性NSCLC患者，患者随机1:1接受5.6 mg/kg RDE方案或patritumab deruxtecan治疗，在为期23个月的中位随访时间（范围，11.8-36.0)后显示出积极的临床疗效。
图片来源：第一三共官网
安全方面，安全性与先前在EGFR突变型NSCLC患者中观察到的安全性一致，58例患者（56.9%）发生3级以上的治疗期间不良事件（TEAE），包括血小板计数下降（26%）、中性粒细胞计数下降（21%）、疲劳（10%）、贫血（9%）、白细胞计数下降（8%）、恶心（7%）、淋巴细胞计数下降（7%)、呼吸困难（6%）和发热性中性粒细胞减少（6%），ILD事件（7.8%）大多级别较低且仍在接受研究治疗。
第二个研究，是一项全球性、开放标签、由三部分组成的I/II期试验，其正在评价patritumab deruxtecan在4个不同队列的HER2表达和HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者（包括HR阳性和三阴性乳腺癌）中的安全性和有效性，这些患者为难治性或对标准治疗不耐受，或尚无可用的标准治疗，该试验在美国和日本的多个研究中心招募了182例患者。
第一三共计划于2024年3月之前向FDA递交该药物三线治疗携带EGFR突变的局部晚期或转移性NSCLC的上市申请，治疗NSCLC的研究还包括：HERTHENA-Lung02 Ⅲ期研究（2线治疗）、奥西替尼联合疗法Ⅰb期研究。
科伦博泰：TROP2 ADC
2022年5月13日，这是科伦博泰首次与默沙东合作的ADC药物，将其具有自主知识产权的生物大分子肿瘤项目 A 有偿独家许可给 MSD 进行中国以外 (中国包括中国大陆，香港、澳门和台湾) 区域范围内的商业化开发。根据协议，科伦博泰将收到3000万美元首付款，以及累计不超过13.63亿美元的里程碑款。
项目A是科伦博泰公司拥有自主知识产权的创新药物靶向TROP2的ADC产品SKB264/MK-2870，属于人源化单克隆抗体、可酶促裂解的Linker连接着新型拓扑异构酶I抑制剂组合而成的抗体偶联药物，通过提高体内稳定性减少毒素分子在体循环中释放，提升安全性和药效。
SKB264/MK-2870目前正在开展针对多个瘤种的单药/联用的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。科伦博泰将在近期的ESMO大会上以口头报告的形式公布该药的用于治疗HR+/HER2- 乳腺癌的1/2期篮子研究结果。
在国内，SKB264单药治疗至少经二线治疗失败的晚期或转移性TNBC患者的Ⅲ期注册临床研究进展顺利，有望成为首个获批上市的国产TROP2-ADC 。SKB264单药用于TKI耐药EGFR突变非小细胞肺癌患者Ⅲ期临床研究正快速推进中。多项联合K药（抗PD-1单抗）或KL-A167（抗PD-L1单抗）Ⅱ期临床研究正在开展。
在国外，海外临床研究正在美国、加拿大、澳大利亚、法国、西班牙、比利时和波兰有序开展或准备开展中。多项全球多中心注册性临床研究在筹备中。
在良好的概念验证结果的支撑下，SKB264多项适应症研究获得“突破性疗法认定”，包括：治疗局部晚期或转移性TNBC、治疗EGFR-TKI无效EGFR突变型局部晚期或转移性NSCLC、治疗既往接受过至少二线系统化疗的局部晚期或转移性HR+/HER2- BC。
VelosBio：VLS101 (ROR1)
zilovertamab vedotin（MK-2140）是款靶向ROR1的抗体偶联药物（ADC），曾获美国FDA授予孤儿药资格和快速通道资格。默沙东于2020年11月以27.5亿美元收购VelosBio公司，从而获得了这款产品（代号：VLS-101）。
VLS-101就是一种由靶向ROR1的单克隆抗体与名为甲基澳瑞他汀E（MMAE）的化疗药物连接的抗体偶联药物。抗体与癌细胞上的ROR1结合后，释放MMAE来破坏癌细胞。在人类血液恶性肿瘤和实体瘤小鼠模型中，VLS-101显示出强大的抗肿瘤活性。此前，FDA已授予VLS-101治疗套细胞淋巴瘤（MCL）的孤儿药资格和快速通道资格。
在2021年欧洲临床肿瘤年会（ESMO 2021）上，一项VLS-101治疗淋巴系统恶性肿瘤患者的1期、首次人体剂量递增研究结果公布。数据显示，候选药在15名套细胞淋巴瘤患者中的7名中诱导了肿瘤客观缓解（ORR为47%），其中4名部分缓解，3名完全缓解。在5名弥漫性大B细胞淋巴瘤患者中，3名达到客观缓解（ORR为60%），其中1名部分缓解，2名完全缓解。在其他肿瘤类型的患者中未观察到ORR。
根据Clinicaltrials.gov官网显示，VLS-101目前正在全球开展多项Ⅱ/Ⅲ期临床研究，其中，针对复发性或难治性弥漫大B细胞性淋巴瘤（DLBCL）适应症的Ⅱ/Ⅲ期多中心临床试验已经于2021年12月启动。
图片来源：默沙东官网
Seagen：LIV-1
2020 年 9 月，默沙东与 Seattle Genetics（seagen 前身）达成合作，共同推进 Ladiratuzumab vedotin 的开发，并将平分其后续的商业化权益。根据协议，Seagen将获得 6 亿美元的预付款，默沙东同时将对Seagen进行 10 亿美元的股权投资。此外，Seagen有资格获得高达 26 亿美元的里程碑付款。
Ladiratuzumab vedotin由一种LIV-1靶向单克隆抗体与一种有效的微管破坏剂—单甲基auristatin E（MMAE），通过蛋白酶可裂解的连接子连接。
在 2021 ESMO 年会上，默沙东披露了Ladiratuzumab vedotin 的临床数据。在Ladiratuzumab vedotin 1.25mg/kg 的 29 例转移性三阴性乳腺癌患者中，客观缓解率为 28%。此次公布的是每周（q1w）给药的疗效及耐受性，具体结果如下：
目前Ladiratuzumab vedotin正在Ⅱ期临床试验中，用以评估Ladiratuzumab vedotin作为单一疗法，或与K药联用，治疗三阴性乳腺癌、激素受体阳性乳腺癌和其他表达LIV-1的实体肿瘤的有效性和安全性。
在K药与ADC联合疗法方面，已上市ADC药物Padcev（Seagen/安斯泰来）的联合疗法进展最快，根据即将举行的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会近日所公布的摘要详细数据，Padcev与Keytruda的联合疗法在对比化疗治疗初治局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）患者的Ⅲ期EV-302临床试验中表现亮眼，使用联合疗法患者的总生存期（OS）是化疗组患者的近2倍，降低患者死亡风险达53%！此积极数据显示Padcev与Keytruda联合疗法具有成为初治转移性膀胱癌一线标准疗法的潜力。
参考资料：
1.各药企官网
2.晚期癌症OS和PFS几乎翻倍！重磅ADC/Keytruda组合疗法3期结果亮眼,药明康德,2023-10-19.
3.Seagen 管线梳理：LIV-1、ITGB6、PD-L1 …新靶点 ADC 进行时，下一代技术扬帆起航,Insight 数据,2023-03-14.
作者：Fan
主编：小宝
