转自：研发客
预防用长效抗体如果按照治疗用生物制品进行注册，则在开展临床研究时无法通过疾控系统达成入组健康人群的要求，上市后也无法通过疾控系统广泛触达适宜使用的人群，难以最大化这类产品的预防价值。
在现行《生物制品注册分类及申报资料要求》中，生物制品被分为预防用、治疗用和按生物制品管理的体外诊断试剂。目前的分类方式首先以“预防用”和“治疗用”对生物制品进行区分，且预防用生物制品等同为《疫苗管理法》限定的预防用疫苗。
这导致以单抗为代表的非疫苗类预防用生物制品、治疗性疫苗或兼具预防和治疗功能的产品，在注册时可能会面临分类界定不明的难题。
“目前受影响最大的是预防用非疫苗类生物制品。以预防用抗体为例，其本身非疫苗，如果以治疗用生物制品注册路径进行开发，其临床试验及上市后管理和应用路径就被限定在了医疗机构，而无法由疾病预防控制机构管理，抑或在基层预防接种单位应用，这和产品本身预防的功能定位有很大的差异。”清华大学药学院药品监管科学研究院院长杨悦教授表示。
在今年备受关注的呼吸道合胞病毒（RSV）预防领域，国内尚无相关疫苗上市，长效抗体有望率先突围。
今年5月，赛诺菲/阿斯利康广泛应用于婴儿人群的单剂次RSV预防用长效抗体尼塞韦单抗（Beyfortus，nirsevimab）向CDE递交了上市申请，并获得了优先审评的资格，在国内有望于2024年上半年获批上市。此前，尼塞韦单抗已在美国、欧盟、英国和加拿大等国家获批上市。
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一位不愿具名的跨国药企注册专家透露，尼塞韦单抗在国内是按照现行分类办法，通过治疗用生物制品的注册路径提交的上市申请。另外，尼塞韦单抗在国内的临床也是按照药品的方式来开发的，比如临床试验是由医院的临床专家牵头，入组人群也是在医院而非面向健康人群的接种单位等地点。这和疫苗的临床试验相比在操作的很多方面非常不同，包括对于按时达成入组健康人群的要求存在一定挑战。
“基于对尼塞韦单抗产品特性的认知和在其他国家的实践经验，通过疾控系统广泛触达适宜接种人群，才能最大化这类产品的预防价值，降低婴幼儿的感染风险。具体来说，新生儿只有在分娩及出生后3天内在医院，离院后再次前往医院也多因其他疾病，留在医院的时间窗口非常短。而新生儿出生后第一年的预防接种和体检都由在社区卫生服务中心的预防保健科和儿童保健科负责，触达的机会多，如果这类产品可以进入疾控途径，则能够大大减缓医院的就诊压力。”上述匿名注册专家表示。
对于传染病的预防，疫苗在控制病毒传播和降低感染死亡率方面发挥的作用已较为被公众熟知，但与此同时，长效单抗有潜力在未接种疫苗、对疫苗有不良反应的人群身上或尚未有疫苗上市的传染病预防方面，通过暴露前被动免疫机制代替疫苗来发挥预防作用。
据杨悦团队在《中国新药杂志》发表的文章，预防用单抗的优势体现在，其采用被动免疫机制起效快，在疾病感染风险更高的免疫抑制的个体中仍具有保护效力；其生产或给药可以在新技术的加持下简化；其生产过程通用，可在短时间快速开始生产以应对紧急暴发的公共健康危机等。
去年6月，单抗组合药物恩适得通过了海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区特殊进口审批，适用于成人和青少年(年龄≥12岁且体重≥40 kg) 的新冠病毒暴露前预防。
“如果恩适得按照治疗药生物制品即药品获批的话，从预防的角度来看，该产品可能无法通过我国目前现有的预防体系更广泛地触达健康的高危人群，这会限制这类产品的群众知晓度和预防接种的普及性。”杨悦表示。
治疗和预防不再泾渭分明
以预防和治疗进行注册分类的规定之所以会引发相关注册障碍，是因为当前创新技术的出现正在模糊传统观念里治疗和预防的边界。
除了长效抗体被应用于疾病预防，免疫学的发展也使得疫苗的开发和应用逐渐从传染病扩大到癌症等疾病，从预防延伸到了治疗，而且同个产品有可能兼具这两种功能。
以卡介苗为例，除了用作预防结核病的疫苗外，还可治疗非肌层浸润性膀胱癌。除卡介苗，全球已有包括Provenge、CimaVax-EGF等多款治疗性疫苗获批上市。
新冠大流行刺激了疫苗行业的快速发展，后新冠时期许多制药公司选择将这一时期的技术储备应用到治疗性疫苗的开发中，尤其是mRNA疫苗，许多候选产品主要的适应症集中在了肿瘤领域。据研发客不完全统计，国内目前至少有21家本土医药公司涉足了该领域。
那么，肿瘤治疗性疫苗在注册时又该如何分类？是否同样面临注册分类带来的应用挑战？
“依据2020版《生物制品注册分类及申报资料要求》和2023年4月26日CDE发布的《肿瘤主动免疫治疗产品临床试验技术指导原则(试行)》，我们目前在研的治疗性mRNA肿瘤疫苗采用了治疗用生物制品的注册路径。”威斯津生物联合创始人兼总经理、四川大学的宋相容教授告诉研发客。
宋相容
宋相容认为其公司在研的治疗性疫苗最终会以治疗用生物制品获批上市。原因是就目前CDE批准的治疗性疫苗的临床来看，注册分类就是治疗性生物制品，这个分类应该是可以贯穿整个临床和上市阶段的。
“注册路径界定不明确的确会给企业制定临床研究计划和注册策略造成很大的影响。避免该问题最稳妥的做法是，企业可以针对产品的特征和适应症，与CDE就注册路径的事宜进行沟通交流，并得到明确的回复。此外，也可以参考已经获批临床的同类产品的注册路径。”
对于现行注册路径是否会对治疗性疫苗发挥临床价值、提高适用人群可及性造成影响，宋相容认为，这要看这个产品本身的市场需求和适应症，不能说以什么分类上市就对临床价值有怎样的影响，本质上还是要看产品的适应症，因为毕竟药品不能乱用。
综合受访专家的观点来看，治疗性疫苗是为患者所用，而不像传统疫苗用在健康人身上，按照治疗性生物制品注册，目前并没有遇到像预防用抗体那样的注册和使用场景的障碍。
如何打破注册障碍？
“对于预防用非疫苗类生物制品面临的注册障碍，比较简便、可以较快实施的一种方式是扩大现有预防性生物制品的范围。对于某一类产品，如果其真正的目标人群是全体健康的人群，而不是某一特殊高危群体，即其具有类似疫苗的特性，可以给予特殊处理，使其可以通过预防体系触达人群。长远来看，可参考其他国家的实践，不按照预防和治疗来分，而是以产品本身物质基础、创新程度等因素去分类。”上述匿名注册专家表示。
通过对比其他国家或地区生物制品分类办法和注册申请路径可以发现，只有我国把生物制品先以治疗用、预防用和诊断用进行分类，然后在治疗用和预防用这两个大类下又分为创新、改良和仿制（生物类似药）。
在国际上对生物制品分类首先考虑的因素主要是生产来源、生物技术的先进性、分子大小和表征复杂性等。欧盟和日本在传统生物制品之外，分别增设了先进疗法和再生医学的分类。
从注册申请路径来看，美国和欧盟也没有用功能划分，而是直接按照创新和仿制的原则，将注册申请路径分为完整申请路径和简化申请路径。
对于国内如何建立持续改进的生物制品分类体系，在上述杨悦团队的文章中给出了可参考的优化分类办法的建议（见下图）。
来源|《中国新药杂志》
杨悦表示，未来生物制品的注册分类不再适合按照产品类别进行预防用和治疗用的简单功能区分，应当按照国际通行的创新、改良和生物类似药的分类逻辑进行申报资料规定。这个分类的主要目的是让注册分类程序不再限制产品临床开发和上市后的使用场景。
“考虑到我国一直以来对疫苗有单独注册要求，所以在细分类目里传统疫苗依然以单独的一类存在，原因是这样分可以不牵涉到上位法《疫苗管理法》的修改。对于某一具体的产品，如果其功能是预防，也不再需要在注册证书上标注治疗用还是预防用，其使用场景以产品本身的功能及获批的适应症来决定就可以了。”杨悦解释道。
编辑 | 戴佳凌
