转自：一度医药
GLP-1领域药物的开发，尤其是伴随着司美格鲁肽销售额的不断攀升，已造就全球每年数百亿美元的庞大医药市场。后，GLP-1R/GIPR双靶点药物替尔泊肽的上市，正在创造上市后首个自然年近40亿美元的销售历史。紧随其后，GLP-1三靶点药物也已挺近临床III期。那么，GLP-1三靶点药物的临床获益到底能有多大？药物开发难度又有多大？是精益求精还是夹缝中生存？基于上述思考，总结此文。
GLP-1三靶点组合类型
基于GLP-1而衍生的三靶点药物，当前的组合主要有GLP-1R/GIPR/GCGR和GLP-1R/GCGR/FGF21R。
以GLP-1R为单靶点的药物开发，上市品种近10款（包含复方，明星品种-司美格鲁肽）；GIPR、GCGR、FGF21R单靶点无药物上市；GLP-1R/GIPR双靶点上市药物1款（替尔泊肽）；GLP-1R/GCGR双靶点无药物上市（临床最高阶段为3期）。在上述药物开发的基础上，三靶点药物已挺近临床III期。
GLP-1R全球/中国关联靶点研发统计
GLP-1R/GIPR/GCGR（主流组合）
GLP-1是由小肠L细胞分泌的一种肠促胰岛素，GLP-1和GLP-1R结合后，升高胰岛B细胞内cAMP和Ca2+，激活PKA，通过cAMP/PKA信号通路，促进胰岛素的合成与分泌；同时抑制胰高血糖素分泌，对血糖平衡的维持具有重要作用。
GIP是由小肠上皮K细胞分泌的一种含有42个氨基酸的肽类激素；GIP与GIPR结合后，激活腺苷酸环化酶，升高cAMP和Ca2+浓度，激活cAMP依赖的蛋白激酶，具有促胰岛素效应。
GCGR是一种G蛋白偶联受体，在肝脏中结合胰高血糖素激活GCGR信号，通过腺苷酸环化酶的激活增加cAMP水平，随后刺激PKA信号通路。PKA活性升高促进糖原分解和糖异生，抑制肝脏中的糖酵解和糖原合成。
GLP-1R/GIPR/GCGR靶点分布及功能特点
依据靶点作用机制及生理功能，同时在已有GLP-1R、GIPR、GCGR药物开发经验的基础上，已有多个申办方将三靶点品种开发至临床，如礼来公司已将产品Retatrutide推进到临床III期，吸引了众多投资者/研究者的关注。而国内，也紧随其后，相继有品种进入临床，如上海民为生物技术有限公司的MWN101、联邦生物科技有限公司的UBT251。
全球GLP-1R/GIPR/GCGR三靶点药物信息统计
GLP-1R/GCGR/FGF21R
成纤维细胞生长因子21（FGF21），是FGF近年来研究较热的靶点，尤其是其在降糖方面，是潜在的糖尿病和肥胖适应症领域的治疗靶点。具体如：FGF21可促进脂肪细胞吸收葡萄糖；可以改善胰岛素抵抗；可以保护胰岛β细胞从而提高其功能和存活；可以促进糖脂进行能量代谢，消耗机体中多余葡萄糖；对降脂有一定的效果等。
FGF21在不同类型组织中的代谢作用总结
目前，以FGF21R为靶点进行三靶点（GLP-1R/GIPR/FGF21R）组合的品种，主要为华东医药子公司道尔生物开发的全球首创的长效三靶点激动剂DR10624。
DR10624临床注册进程统计
礼来GLP-1三靶点药物强势挺近Ⅲ期
礼来公司在该领域的药物布局，整体处于第一梯队。GLP-1类药物有年销74亿美元（2022）的度拉糖肽，以及GLP-1R/GIPR全球首个也是唯一一个上市药物替尔泊肽（预计2023年全球销售额近40亿美元）。故，GLP-1R/GIPR/GCGR三靶点激动剂的布局与开发，可谓情理之中。
礼来公司2023年第二季度财报摘录
Retatrutide（LY3437943），是礼来公司开发的GLP-1R/GIPR/GCGR三靶点激动剂，全球&中国最高临床阶段均为临床Ⅲ期，适应症覆盖2型糖尿病、肥胖、超重、慢性肾病等，全球临床试验共计约18项，目前已有少数对外公开了临床试验结果，如Ⅱ期临床的NCT04881760和NCT04867785。
NCT04881760（Ⅱ期，肥胖/减重），该试验主要为评价Retatrutide用于治疗肥胖或带有至少一项体重相关疾病的超重成人受试者的疗效、耐受性与安全性。主要终点为体重24周时变化百分比；次要终点包括安全性、体重48周变化百分比，以及体重减少≥5%、10%、15%的比例。结果证实，给药24周Retatrutide (1、4、8、12mg)在肥胖或超重（糖尿病除外）成年患者中达到疗效评估的主要终点，体重减轻最大可达17%-18%；给药48周，接受每周注射Retatrutide治疗的受试者体重减轻最大可达24%-25%。
NCT04867785（Ⅱ期，2型糖尿病），该试验的主要目的是评价Retatrutide在饮食、运动、二甲双胍控制不佳的2型糖尿病患者给药后的有效性和安全性，对照药含度拉糖肽。结果证实，给药24周，度拉糖肽组（1.5mg）HbA1c变化为-1.41%，4 mg LY3437943 (2 mg)组HbA1c变化为-1.39%，12 mg LY3437943 (2 mg)组HbA1c变化为-2.01%。36周结果走势类似，HbA1c变化继续增加，12 mg LY3437943 (2 mg)组HbA1c变化为-2.16%。同时，给药24周，12 mg LY3437943 (2 mg)组减重可达-12.84kg；给药36周，12 mg LY3437943 (2 mg)组减重可达-17.18kg。
NCT04881760和NCT04867785已初步证实了Retatrutide在治疗肥胖和2型糖尿病方面的潜力，2023年5-6月礼来公司同时启动多项Ⅲ期临床，这也预示着Retatrutide向注册前正式发起总攻。
Retatrutide全球Ⅲ期临床试验统计
国内在研品种分析
国内在GLP-1三靶点药物布局方面，于全球来讲，也是非常迅速的。申办方有减重/降糖领域深挖的华东医药，以及上海民为生物技术有限公司和联邦生物科技有限公司。
华东医药/DR10624
据公开信息显示，DR10624为first-in-class的一种靶向GLP-1R、GCGR和FGF21R的长效三靶点激动剂。由N端靶向GLP-1R/GCGR的嵌合肽段与工程化改造的IgG1 Fc融合，并在Fc的C末端融合重组的FGF21突变体。DR10624由中国仓鼠卵巢细胞表达，经纯化后获得。临床前的动物研究显示，DR10624具有明显的降脂、减重、降糖等疗效。
2022年4月，道尔生物获得新西兰药品和医疗器械安全管理局、健康及残疾伦理委员会的最终批准，获准在当地开展注射用DR10624的I期临床试验。后相继开展临床工作及受试者给药。
2023年7月，华东医药股份有限公司控股子公司浙江道尔生物科技有限公司收到NMPA核准签发的《药物临床试验批准通知书》，由道尔生物申报的注射用DR10624临床试验申请获得批准。
华东医药对外公告信息内容
上海民为生物/MWN101
该品种当前已获批国内临床，进入I期。临床登记号为CTR20231757，临床试验题目为“评估MWN101注射液在中国健康志愿者中单、多次皮下给药的安全性、耐受性、药代动力学的随机、双盲、安慰剂对照、剂量递增Ia期临床研究”，主要终点为“任何自发报告的和所有观察到的不良事件（AE）/严重不良事件（SAE）：生命体征、体格检查、实验室检查、12导联心电图、腹部B超、注射部位反应、低血糖事件”，次要终点为“单次给药后的PK参数”、“多次给药后的PK参数”和药效学（PD）终点参数”。
该申办方对于品种MWN101的公开信息，相对不多，官网仅于2022年介绍了MWN101项目相关发明专利的授权信息。这里可关注下申办方已搭建的技术平台，具体如下图所示。
上海民为生物技术平台
联邦生物/UBT251
2023年6月获批临床，当前为临床I期，适应症指向“非酒精性脂肪肝炎、减重、成人2型糖尿病”。临床试验题目为“评估健康受试者单次皮下注射UBT251的安全性、耐受性、药代动力学、药效动力学的Ⅰ期临床试验”，主要目的为“评价健康受试者单次皮下注射UBT251注射液的安全性和耐受性（包含局部耐受性），次要目的为“评价健康受试者单次皮下注射UBT251注射液的PK/PD特征和评价健康受试者单次皮下注射UBT251注射液的免疫原性特征”。
CTR20232997临床终点指标信息
小结&展望
以上即GLP-1关联的三靶点药物研发概况，礼来Retatrutide未来的临床数据，无疑将是该类药物各方面的风向标。三靶点药物的开发，对企业而言，不仅是弹药库的补强，同时也是领域药物的深耕，以及适应症方面潜在的临床满足。对监管方来说，新靶点类型、新技术类型、以及潜在的更优的疗效和安全性，肯定是鼓励开发的方向。再说投资方，同质化产品的投资，已不大可能，那更具潜力的产品无疑是更好的投资对象。最后，还是要落到临床获益，目前来看，GLP-1三靶点药物Retatrutide展现了不错的减重、降糖疗效，到底是司美格鲁肽、替尔泊肽类药物的补强，还是单靶点、双靶点药物的超越，伴随着未来III期数据的锁库、分析统计后的最终公开，将有可能影响上百亿市场的重新分配。
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参考资料：
1.https://vip.yaozh.com
2.https://clinicaltrials.gov
3.http://www.chinadrugtrials.org.cn/index.html
4.Neuroprotective effects of GLP-1/GIP/Gcg triagonist on APP/PS1 transgenic mice. CNKI
5.Incretins (GLP1 r agonists and dual, triple agonists) and the liver. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2023.07.033
6.FGF21 and Chronic Kidney Disease. https://doi.org/10.1016/j.metabol.2021.154738
7.http://www.doorbio.com/index.php/Product/product/nid/3
8.华东医药：关于控股子公司获得药物临床试验批准通知书的公告
9.华东医药股份有限公司关于控股子公司获得药物临床试验批准通知书的公告
10.http://www.minweibiotech.cn/?pages_7/
作者：咖啡与茶与药
主编：小宝
