转自：药事纵横
2023年8月10号，诺和诺德发布了第二季度财报，财报中公司网红药司美格鲁肽的数据异常亮眼，其皮下注射制剂Ozempic实现营收417.41亿丹麦克朗（约合59.69亿美元），同比增长58%，口服片剂Rybelsus销售额达83.44亿丹麦克朗（约合11.93亿美元），同比增长97%，减重产品Wegovy销售额则达120.81亿丹麦克朗（约合17.27亿美元），同比增长367%。如果再加上第一季度的285.59亿丹麦克朗（约合40.84亿美金），司美格鲁肽三款产品2023年上半年的销售额已经达到了907.25亿丹麦克朗（约合129.73亿美金），远超去年109亿美金的全年销售额。如果按照此数据预测，2023年司美格鲁肽的销售额将远超200亿美金，昔日的药王Himura用了15年才达到的高度，司美格鲁肽只用了6年，而面对新晋药王Keytruda，司美格鲁肽也在摩拳擦掌，准备与其在今年一决高下。
GLP-1激动剂
在聊司美格鲁肽之前，我们需先了解一下GLP-1激动剂。GLP-1激动剂即胰高血糖素样肽– 1受体激动剂（GLP-1RA）。胰高血糖素样肽 – 1（GLP-1）是人体胃肠道黏膜天然分泌的一种“肠促胰素”，它在与受体GLP-1R结合后，将刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖素，从而促进葡萄糖的代谢，降低血糖。在2型糖尿病患者中，正是因为GLP-1的分泌水平的下降，才会导致血糖的升高[1]。作为一个颇具潜力的抗糖药物靶点，国外制药巨头，如诺和诺德、礼来和阿斯利康早在几十年前就开始了该类药物的研发，全球首个获批上市的GLP-1药物为Amylin和礼来联合开发的艾塞那肽，2005年由FDA批准上市，适应症为2型糖尿病，每日皮下注射两次。2009年，GLP-1药物中的第一款明星产品- 利拉鲁肽诞生，利拉鲁肽是由诺和诺德研发的全球第二款GLP-1RA类降糖药，也是第一个获批用于治疗肥胖症的这类药物，相比于艾塞那肽，利拉鲁肽的优势在于提高了药物在体内的半衰期，一日注射一次即可。因此利拉鲁肽一经推出就迅速成为了最畅销的糖尿病药物，在2018年销售额达到巅峰，约合美金43亿。而后又出现了多款长效GLP-1药物，如礼来的度拉糖肽、诺和诺德的司美格鲁肽，以及礼来最新研发的替尔泊肽等。
而目前围绕GLP-1多肽类药物的研发，主要有以下三个思路：首先是长效化，即延长药物在体内的半衰期，将给药频率从最开始的每日2-3次降低到每日一次、每一周一次甚至更低，这样就可以极大的提高患者的服药顺应性，而常规增加GLP-1在体内半衰期的方法包括对酶切位点进行定点修饰、PEG化、与白蛋白结合以及制成微球制剂等。其次是口服化，即将注射的方式改为口服给药，而目前口服又可分为口服小分子激动剂和口服多肽两类，其中口服小分子激动剂虽然开发起步较早，但目前还未有任何产品上市，而口服多肽目前也仅有一款产品上市，为诺和诺德的司美格鲁肽Rybelsus。第三则是寻求多靶点协同作用，除了GLP-1受体之外，胰高血糖素受体（GCGR）、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体（GIPR）等在身体能量代谢过程中也扮演了重要的角色[2]，如礼来最新研发上市的替尔泊肽，就属于GLP-1和GIPR双靶点药物。
此外，GLP-1类药物除了在2型糖尿病和肥胖症领域开疆拓土以外，还在非酒精性脂肪肝炎（NASH）、心血管疾病领域、慢性肾脏疾病（CKD），甚至阿尔茨海默症（AD）领域显示出巨大的潜在临床应用。其中非酒精性脂肪性肝炎又称代谢性脂肪性肝炎，与肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病和高脂血症等代谢紊乱关系密切。根据IQVIA的统计，NASH在超重人群中的发病率为33%，预计到2028年全球NASH治疗药物的市场规模将达到250亿美金，而目前治疗NASH的热门靶点包括FXR、FGF21、GLP-1以及THRβ等[3]。其中GLP-1类药物中进度最快的为诺和诺德的司美格鲁肽，根据其发表在《新英格兰医学杂志》上的Ⅱ期临床试验结果我们可知[4]，相比于安慰剂的17%而言，每日接受0.1mg、0.2mg和0.4mg皮下注射司美格鲁肽的患者在治疗72周之后，NASH症状消退且无纤维化恶化的患者比例分别为40%，36%和59%。虽然此结果比较积极，但我们仍需注意司美格鲁肽的安全性问题，如注射0.4mg司美格鲁肽的患者，其不良反应（恶心、便秘和呕吐）的发生率均高于安慰剂，并且在接受司美格鲁肽注射液的患者中发现了3例恶性肿瘤，因此司美格鲁肽能否用于治疗NASH还需要时间的检验。此外，如Medlmmune的Cotadutide，Hanmi的Efinopegdutide以及礼来的替尔泊肽等十多款药物也均处于临床阶段。
国内GLP-1竞争格局
2023年7月，KangChen等人对中国真实世界的1580万人进行统计，并将结果发表于《Diabetes,Obesity and Metabolism》杂志，从文章披露的数据我们可知，按照中国的BMI分类原则，样本中34.8%的人群属于超重（BMI24 – 28kg/m2），14.1%的人群属于肥胖患者（BMI> 28kg/m2）。按照中国14亿人口进行预测，那中国有将近5亿人是超重的，而肥胖患者也有将近2亿人。此外，根据国际糖尿病联盟（InternationalDiabetes Federation，IDF）2021年12月6日发布的第10版《IDFDiabetes Atlas 2021》可知，目前全球糖尿病患者人数Top 5的国家分别是中国、印度、巴基斯坦、美国和印度尼西亚。而中国2021年有糖尿病患者1.4亿，预计2045年中国糖尿病患者将增长至1.7亿[5]。中国如此庞大的糖尿病和肥胖患者人群，以及司美格鲁肽在全球取得的巨大成功，瞬间点燃了国内药企的研发热情，可以说GLP-1药物是继PD-1之后又一现象级产品。
根据Insight数据库显示，截止目前为止CDE受理的GLP-1类药物的上市及临床申报数量已超150件，除去诺和诺德和礼来等跨国公司的申请之外，华东医药、信达生物、复星医药以及恒瑞医药等国内企业在此领域也均有布局。这其中华东医药无疑是国内GLP-1类药物的领军人物，除了已获批用于肥胖症和糖尿病的利鲁平之外，华东医药围绕GLP-1靶点已构筑了包括口服、注射剂在内的长效及多靶点全球创新药和生物类似药相结合的全方位和差异化的产品管线，如司美格鲁肽注射液III期临床试验已顺利完成首例患者入组及给药；公司自主研发的小分子GLP-1受体激动剂HDM1002，已于今年3月获批临床；从日本SCOHIA引入GLP-1R/GIPR双靶点激动剂SCO-094及其衍生产品，已在英国开展Ⅰ期临床试验；而控股子公司浙江道尔生物全球首创（Firstin class）的GLP-1R/GCGR/FGF21R长效三靶点激动剂DR10624，也于今年7月收到国家药品监督管理局（NMPA）核准签发的《药物临床试验批准通知书》。除此之外，信达生物与礼来合作的Mazdutide（IBI362）也已进入临床三期，先为达生物针对糖尿病和肥胖症的XW003同样也进入了临床三期。
“药王”之争
如果要问，什么药物是人类制药史上最赚钱的药物，那毫无疑问是Humira，自2003年初在美国上市以后，Humira已为Abbvie带来了超过2000亿美金的总收入。但蝉联了11年“药王”宝座的Humira，今年似乎有点美人迟暮，由于美国专利于2023年到期，且美国是Humira的主要市场，Humira在今年迎来了专利悬崖，据Abbvie发布的第一季度和第二季度财报显示，Humira2023年第一季度净收入35.41亿美金，同比下降25.2%，第二季度净收入40.12亿，同比下降25.2%。据此数据预测，Humira2023年全年的净收入可能会定格在160亿美金左右，而包括Amgen及Samsung等公司的9款生物类似药也会在今年全部涌入美国市场，其中Amgen公司的Amjevita早在2016年就获得FDA的批准，但由于专利的问题只能推迟到今年1月上市。面对强劲的K药以及新晋网红司美格鲁肽，昔日的药王似乎并没有什么还手的余地。
相对于Humira的美人迟暮，K药似乎仍然延续了2022年的强劲势头，根据MSD公布的2023Q1和Q2财务数据我们可知，Keytruda2023年第一季度销售额就达到了58亿美金，同比增长20%，第二季度为63亿美金，同比增长19%。如果按照此数据预测，2023年Keytruda全年的销售额将可能达到250亿美金，而另一个好消息就是，默沙东今年9月宣布K药的补充生物制品许可申请（sBLA）获FDA优先审评，适应症为联合同步放化疗治疗新诊断的高风险局部晚期宫颈癌患者。而宫颈癌目前是全球女性第四大常见癌症，据统计2023年美国约有1.4万例宫颈癌新发病例和4000例死亡病例。适应症的增加无疑会进一步刺激K药的销售。
而诺和诺德的司美格鲁肽，最近可谓是顺风顺水。今年3月日本厚生劳动省批准Wegovy®用于治疗肥胖症；今年8月，诺和诺德宣布在SELECT试验中，Semaglutide2.4 mg可将超重或肥胖成人主要不良心血管事件的风险降低20%；而就在本月10号，诺和诺德宣布将提前停止每周注射一次的司美格鲁肽VS安慰剂对2型糖尿病和慢性肾脏疾病患者肾脏损害进展的影响（FLOW），理由是独立数据监测委员会（IndependentData Monitoring Committee，DCM）认为中期分析的结果在有效性方面符合提前停止试验预先设定的标准。毫不夸张的说，目前司美格鲁肽正处于市场急剧扩张期，因此销售额同比增长率也是异常的高，如果只是简单的将上半年的销售额翻倍，那么2023年司美格鲁肽的销售额将达到260亿美金，与K药所预测的250亿美金基本不相上下，因此可以预见，今年的“药王”之争会异常的精彩。
参考文献：
1.Meier,Juris J .GLP-1 receptor agonists for individualized treatment of type 2diabetes mellitus[J].NATURE REVIEWS ENDOCRINOLOGY, 2012, 8(12):728-742. DOI:10.1038/nrendo. 2012.140.
2.Brandt SJ, Müller TD, DiMarchi RD, Tschöp MH,Stemmer K. Peptide-based multi-agonists: a new paradigm in metabolic pharmacology. JIntern Med. 2018;284(6):581-602. doi:10.1111/joim.12837
3.IQVIAwhite paper – Overview of the NASH development landscape: Opportunities andlessons learned.
4.NewsomeP N , Buchholtz K , Cusi K ,et al.A Placebo-Controlled Trial of SubcutaneousSemaglutide in Nonalcoholic Steatohepatitis[J].New England Journal of Medicine,2020, 384(12).DOI:10.1056/NEJMoa2028395.
5.IDF Diabetes Atlas 2021
