转自：药渡
2023年10月8日，百时美施贵宝（“BMS”）和Mirati Therapeutics（简称“Mirati”）共同宣布，双方已达成最终合并协议。该交易预计将于 2024 年上半年完成。
根据协议条款，BMS将以每股58.00 美元的价格，相当于 48 亿美元的股权价值收购Mirati；此外，Mirati的股东还将获得每股12.00美元现金的不可交易或有价值权（CVR），意味着MRTX1719递交上市申请，Mirati还将获得额外的10亿美元。该交易得到了BMS和Mirati董事会的一致批准。
关于Mirati
Mirati是一家处于商业阶段的生物技术公司，其使命是发现，设计和提供突破性疗法，以改变癌症患者及其亲人的生活。公司坚持不懈地致力于推出解决包括肺癌在内的高度未满足需求的领域的疗法，并推进针对癌症遗传和免疫驱动因素的新型疗法的管线。
公司产品管线
公司重点药物总结如下：
1、KRAZATI（adagrasib）
Adagrasib是一种KRAS G12C 小分子抑制剂， 用于治疗KRAS-G12C 突变的NSCLC、结直肠癌、胰腺癌及其他实体瘤。2022 年12 月FDA 批准adagrasib 上市。国内企业再鼎医药于2021 年5 月adagrasib 大中华区开发及商业化的独家授权。
KRYSTAL-7 II 期及KRYSTAL-1Ib 期研究评估了adagrasib 联合帕博利珠单抗用于治疗所有PD-L1 亚组中携带KRASG12C 突变的一线NSCLC 患者，结果首次证明KRASG12C 抑制剂及PD-1/PD-L1 检查点抑制剂的同时联合治疗方案的耐受性和可行性。
据华金证券预测，adagrasib 将于2025 年实现营业收入61.57 百万美元。
2、MRTX1719
MRTX1719是一种潜在的MTA协同PRMT5抑制剂，处于1期开发阶段，在MTAP缺失的几种肿瘤类型中显示出令人鼓舞的早期疗效数据，包括NSCLC，胆管癌(胆管癌)和黑色素瘤，迄今为止没有证据表明非选择性PRMT5抑制剂与有意义的血液学毒性相关。其II期临床试验预计将于2024年上半年启动。
3、MRTX1133
MRTX1133是一种有效的、选择性的和非共价的 KRAS G12D抑制剂，目前处于I期临床阶段。该药物与gdp负载KRAS G12D表现出高亲和力相互作用，KD和IC50值分别为~0.2 pM和<2nM，与KRAS G12D的结合选择性为KRAS WT的约700倍。KRASG12D 突变与胰腺癌、非小细胞肺癌和结直肠癌等关键肿瘤类型有关。根据生化和共晶体结构分析，MRTX1133也表现出了对激活KRAS G12D的有效抑制作用。在krasG12D突变细胞系中，MRTX1133抑制ERK1/2磷酸化和细胞活力，IC50中值约为5 nM；与KRAS WT细胞系相比，选择性超过 1,000 倍。在KRAS G12D突变细胞系衍生和患者衍生的移植瘤模型中，MRTX1133对kras介导的信号转导表现出剂量依赖性抑制，并显著的肿瘤消退(≥30%)，包括11个(73%)胰腺导管腺癌(PDAC)模型中的8个。
4、MRTX0902
MRTX0902 是一种处于 1 期临床开发的 SOS1 抑制剂，可能与其他针对 MAPK/RAS 通路的药物（包括adagrasib）联合使用，让更多KRAS G12C突变体与药物结合，提高治疗效果。同时，MRTX0902也可以成为靶向其它 KRAS 突变驱动癌症的间接手段。临床前研究显示，MRTX0902与adagrasib联用，在KRAS G12C小鼠模型中显著缩小肿瘤体积。
关于KRAS
KRAS 蛋白通过MAPK和PI3K 通路调控细胞生长和分化，GEF/GAP 通过上调/下调KRAS 结合的GTP 来调整KRAS 的活性。作为一种GTP 酶，KRAS蛋白可激活RAF-MEK-ERK（MAPK 通路）和PI3K-AKT-mTOR 等多条信号通路，促进细胞的生长和分化。
KRAS 的活性主要取决于所结合鸟氨酸的类型：和GTP 结合的KRAS 处于激活态，而和GDP结合的KRAS 处于失活态。KRAS 和GTP/GDP 结合的状态主要受两类蛋白调控：GEF 可将KRAS 结合的GDP 替换为GTP，因此可激活KRAS 蛋白；GAP 可促进KRAS 将GTP 降解为GDP，从而将KRAS 转为失活状态。由于KRAS 自身就是一种GTP 酶，其自身就有将GTP 水解为GDP 的活性，因此通常KRAS更多的处于失活态。然而当受体型酪氨酸激酶（RTK，例如EGFR）和配体（如EGF）结合时，被激活的RTK 将上调GEF（如SOS1）的活性，从而间接上调KRAS 的活性，激活下游通路。
KRAS 的突变集中在G12、G13、Q61 三个密码子上，合计约占总突变的95%。从作用机制看，G12 和G13 的突变会阻碍GAP 进入KRAS 的GTP 酶活性区域，减少GTP 的水解，而Q61本身即属于催化区域，其突变可直接减少KRAS 的GTP 酶活性。从结果来看，KRAS突变将导致和GTP 结合的KRAS 蛋白占比提升，KRAS 无需上游RTK 的信号即可处于激活状态，进而持续的激活下游细胞生长通路，导致肿瘤发生。
此前，KRAS 长期被认为是不可成药的靶点，主要原因至少有3 点：1）KRAS 蛋白表面较为光滑，除了结合GTP/GDP的口袋外，缺乏明显的可成药的疏水性口袋；2）细胞内的GTP 分子浓度高达0.5μM，且GTP分子和KRAS 亲和力极强（皮摩尔级），是ATP 和酪氨酸激酶的亲和力的100 万倍，因此难以开发可和GTP 竞争性结合KRAS 的小分子抑制剂；3）不同KRAS 突变蛋白的GTP 结合口袋的结构也不同，进一步增加药物开发难度。
小分子抑制剂可将KRAS G12C 维持在失活态
据不完全统计，目前在研的KRAS抑制剂约260余种，其中以KRAS G12C为主，且多数处于临床前的研究阶段，将目前处于临床阶段的药物统计如下：
KRAS G12C 突变比例具有较大的种族差异，美国NSCLC 和结直肠癌的KRAS G12C 突变比例分别为14%和3%，根据中邮证券推测，美国KRASG12C 突变的NSCLC、结直肠癌市场二线治疗的潜在市场为28.4亿美元。而根据真实世界研究，中国NSCLC 患者的KRASG12C 突变比例为3.6%（5391/150327），结直肠癌的KRAS G12C 突变比例为2.5%，可计算出中国KRAS G12C突变的NSCLC、结直肠市场二线治疗的潜在市场为26.8 亿元。
关于BMS的本次收购
2023年7月，BMS公布了2023年第二季度财报：营收112亿美元（-6%），其中成熟产品（In-Line）收入86亿美元，与去年持平。其中Opdivo在2023 H1营收43亿美元，Eliquis在2023 H1营收66亿美元，同比均有所上涨。
Mirati的研发管线与BMS的肿瘤管线非常契合，本次收购将加强BMS的产品线，帮助减少对其最畅销的血液稀释剂Eliquis和抗癌重磅药物Opdivo的依赖，这两种药物预计将在专利过期时面临仿制药的竞争。特别是Opdivo 将于 2028 年在美国面临专利到期，届时，生物仿制药将侵蚀 56%的市场。
据不完全统计，目前BMS在肿瘤领域的布局的创新药物超过300种，
靶点主要集中在microtubule、BCMA、CRBN、DNA、PD1/PDL1、VEGFR、Top II、CD19等。
将肿瘤领域已获批药物统计如下：
参考资料
1、公司官网
2、华金证券、中邮证券
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