转自：研发客
· 第一三共和阿斯利康共同开发的优赫得®又获得突破性疗法认定，包括治疗多种HER2表达转移性实体瘤患者和HER2阳性转移性结肠直肠癌患者
· 截至目前，优赫得®已获得七项突破性疗法认定
东京和新泽西州巴斯金里奇——优赫得®（fam-trastuzumab deruxtecan-nxki）已在美国获得两项突破性疗法认定（BTD），用于治疗在既往经治后进展或无其他治疗选择的不可切除或转移性HER2阳性（IHC 3+）实体瘤成人患者以及既往接受过两种或两种以上治疗的HER2阳性（IHC 3+）转移性结肠直肠癌患者。
优赫得®是一款采用独有技术设计的HER2靶向抗体偶联药物（ADC），由第一三共和阿斯利康共同开发和商业化。
在各种类型的转移性实体瘤中，HER2过表达（IHC3+）的比例为1%至28%，在结直肠癌患者中，HER2过表达的比例可达5%1,2,3,4。针对这些类型的肿瘤，尤其是已经出现疾病进展或标准治疗无效的患者，仍存在未满足的治疗需求。5,6
美国FDA授予BTD的目的是旨在加速治疗严重疾病和解决重大未满足医疗需求的潜在新药的开发和监管审查。新药需要通过令人鼓舞的初步临床结果，彰显其较现有药物具有临床意义的终点实质性改善。
FDA基于正在进行的DESTINY-PanTumor02 II期研究的结果以及优赫得®临床开发项目中其他研究数据，授予优赫得®用于治疗转移性HER2阳性实体瘤的BTD。
在2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，以口头报告形式公布了DESTINY-PanTumor02中期分析结果，该研究针对既往接受过治疗的HER2表达转移性实体瘤患者，包括胆道癌、膀胱癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胰腺癌或其他肿瘤。
治疗HER2阳性转移性结肠直肠癌的BTD是基于在2022年美国临床肿瘤学会胃肠道癌症研讨会（ASCO GI）上公布的II期临床研究DESTINY-CRC01的最终结果，以及在2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的II期临床研究DESTINY-CRC02的主要结果。
第一三共研发部全球负责人Ken Takeshita博士表示：“优赫得®是首个在一系列难治性癌症中显示出潜在获益的HER2靶向疗法，这些突破性疗法认定是对这一创新药物持续潜力的认可。我们将继续探索优赫得®在这些肿瘤类型中的更多应用，致力于尽快将这种治疗带给更多的患者。”
阿斯利康全球执行副总裁、肿瘤研发负责人Susan Galbraith博士表示：“将优赫得®带给预后较差的多种HER2表达实体瘤患者的进程中，我们踏出了重要一步。近期在泛肿瘤和结肠直肠癌研究的结果使我们备受鼓舞，这些报告也有助于促成这些突破性疗法认定。我们期待着与FDA密切合作，为这些患者提供另一种治疗选择。”
优赫得®已获得七项BTD，此次对于其治疗HER2表达转移性实体瘤的认定是优赫得®首次被授予同时治疗多种肿瘤类型的认定。优赫得®此前曾获得三个乳腺癌适应症的BTD，包括2022年的用于治疗HER2低表达转移性乳腺癌、2021年的二线治疗HER2阳性转移性乳腺癌和2017年的后线治疗HER2阳性转移性乳腺癌。2020年，优赫得®获得了两项BTD包括治疗HER2（ERBB2）突变转移性非小细胞肺癌（NSCLC）和HER2阳性转移性胃癌。
DESTINY-PanTumor02是一项全球性、多中心、多队列、开放标签的II期研究，旨在评价优赫得®（5.4 mg/kg）治疗HER2表达肿瘤的疗效和安全性，包括胆道癌、膀胱癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胰腺癌和其他肿瘤。
DESTINY-PanTumor02研究的主要终点是由研究者评估确认的客观缓解率（ORR）。次要终点包括缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、疾病控制率（DCR）、安全性、耐受性和药代动力学。
DESTINY-PanTumor02在亚洲、欧洲和北美洲的多个研究中心入组268例患者。欲了解有关该研究的更多信息，请访问ClinicalTrials.gov。
关于DESTINY-CRC01
DESTINY-CRC01是一项全球性、开放标签、多中心II期研究，评价优赫得®（6.4 mg/kg）治疗HER2表达不可切除和/或转移性结肠直肠癌患者的疗效和安全性。
DESTINY-CRC01入组了53例HER2阳性（IHC3+或ICH2+/ISH+）转移性结肠直肠癌患者，其主要队列的主要终点是由独立中心审查评估确认的ORR。次要终点包括DCR、DoR、PFS、OS和安全性。另外两个探索性队列入组了肿瘤的HER2低表达的患者，包括HER2 IHC 2+/ISH -[n=15]和HER2 IHC 1+ [n=18]）。
DESTINY-CRC01在亚洲、欧洲和北美洲的多个研究中心入组了86例患者。欲了解有关该研究的更多信息，请访问ClinicalTrials.gov。
关于DESTINY-CRC02
DESTINY-CRC02是一项全球性、随机、双臂、平行组、多中心II期研究，评价了两种剂量（5.4 mg/kg或6.4 mg/kg）的优赫得®在既往接受过标准治疗的BRAF野生型或RAS野生型和RAS突变肿瘤类型局部晚期、不可切除或转移性HER2阳性结直肠癌患者中的疗效和安全性。该研究分两个阶段进行。在第一阶段，患者（n=80）以1:1的比例随机接受5.4 mg/kg或6.4 mg/kg优赫得®治疗。在第二阶段，额外患者（n=42）入组5.4 mg/kg组。
主要终点是由盲法独立中心审查委员会评估确认的ORR。次要终点包括DoR、DCR、研究者评估确认的ORR、临床获益风险比、PFS、OS和安全性。
DESTINY-CRC02在亚洲、欧洲和北美洲的多个研究中心入组了122例患者。欲了解有关该研究的更多信息，请访问ClinicalTrials.gov。
关于实体瘤中的HER2表达
HER2是一种酪氨酸激酶受体促生长蛋白，在全身多种组织细胞表面表达，参与正常细胞生长。5,7 在一些癌症中，HER2表达有所增加或细胞存在激活突变 。7, 8HER2蛋白过表达可能是HER2基因扩增的结果，并且通常与侵袭性疾病和预后不良有关9。
虽然HER2靶向治疗已用于治疗乳腺癌、胃癌、肺癌和结肠直肠癌，但还需进行更多的研究以评价其治疗其他类型的HER2表达肿瘤的潜在作用 。3,5,10
HER2是胆道癌、膀胱癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌和胰腺癌的一种新兴生物标志物。8在这些瘤种中未进行常规检测，因此可用的参考文献有限。在这些实体瘤中HER2过表达（IHC3+）的比例为1%至28%。1, 2 对于某些HER2表达实体瘤，特别是那些已经进展或标准疗法难治性实体瘤，目前尚无HER2靶向疗法获批用于治疗胆管癌、膀胱癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌和胰腺癌，因此亟需有效的治疗。5,6
结肠直肠癌是全球第三常见癌症，也是全球癌症相关死亡第二常见原因，2020年全球确诊病例超1,900,000例，死亡病例超过935,000例。11大约25%的患者在确诊时患有转移性疾病，这意味着疾病已扩散至远端器官，大约50%的结肠直肠癌患者最终会发生转移。12对于转移性疾病患者，HER2过表达患者比例大约有2%至3%。3,4
关于优赫得®
优赫得®（德曲妥珠单抗；在美国称为fam-trastuzumab deruxtecan-nxki）是一款HER2靶向抗体偶联药物（ADC）。优赫得®采用第一三共独有的DXd-ADC技术，是第一三共肿瘤产品组合中的领先ADC产品，也是阿斯利康ADC科学平台中最先进的项目。优赫得®由HER2单克隆抗体通过稳定的可裂解四肽连接子，与拓扑异构酶I抑制剂有效载荷（依喜替康衍生物）连接组成。
基于DESTINY-Breast03研究获得的结果，优赫得®（5.4 mg/kg）已在50多个国家/地区获得批准，用于治疗既往在转移阶段或在新辅助治疗期间或辅助治疗期间接受过（一种或多种）抗HER2治疗方案且在治疗期间或完成治疗之后6个月内出现疾病复发的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成人患者。
基于DESTINY-Breast04研究获得的结果，优赫得®（5.4 mg/kg）已在40多个国家/地区获得批准，用于治疗既往在转移阶段接受过一种全身治疗，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后6个月内出现疾病复发的不可切除或转移性HER2低表达（免疫组化[IHC]1+或IHC 2+/原位杂交[ISH]-）乳腺癌成人患者。
基于DESTINY-Lung02研究获得的结果，优赫得®（5.4 mg/kg）已在日本和以色列获得批准，且在美国获得加速批准，用于治疗肿瘤存在HER2（ERBB2）激活突变（通过当地或地区批准的检测方法检出）且既往接受过一种全身治疗的不可切除或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。在确证性试验中的临床获益得到验证和确定后，将支持本适应症在美国的完全批准。
基于DESTINY-Gastric01研究和/或DESTINY-Gastric02研究获得的结果，优赫得®（6.4 mg/kg）已在30多个国家/地区获批用于治疗既往接受过基于曲妥珠单抗的治疗方案的局部晚期或转移性HER2阳性胃或胃食管交界处（GEJ）腺癌成人患者。
关于优赫得®临床开发计划
旨在评价优赫得®单药治疗多种HER2靶向癌症的疗效和安全性的全面研发计划正在全球范围内进行。联合免疫治疗等其他抗肿瘤治疗的研究也在进行中。
关于第一三共和阿斯利康的合作
第一三共与阿斯利康分别于2019年3月和2020年7月达成全球合作，共同开发并商业化优赫得®和datopotamab deruxtecan（Dato-DXd），在日本市场第一三共拥有各款ADC产品的独家权益。第一三共负责优赫得®和datopotamab deruxtecan的生产和供应。
关于第一三共DXd ADC产品组合
第一三共DXd ADC产品组合目前主要有五款处于临床开发阶段的ADC药物，涵盖多种癌症类型。优赫得®（HER2 靶向 ADC）和datopotamab deruxtecan（Dato-DXd，TROP2靶向ADC）目前正由第一三共与阿斯利康共同开发并在全球范围内商业化。另外三款第一三共DXd ADC包括patritumab deruxtecan（HER3-DXd，HER3靶向ADC）、ifinatamab deruxtecan（I-DXd；DS-7300，B7-H3靶向ADC）和raludotatug deruxtecan（R-DXd；DS-6000，CDH6靶向ADC）。
每款ADC均采用第一三共独有的DXd ADC技术设计，靶向表达特定细胞表面抗原的癌细胞并将细胞毒性有效载荷传递至癌细胞内部。每款ADC均由一种单克隆抗体、可裂解四肽连接子和若干拓扑异构酶I抑制剂有效载荷（依喜替康衍生物，DXd）组成。
datopotamab deruxtecan、ifinatamab deruxtecan、patritumab deruxtecan和raludotatug deruxtecan均为在研药物，尚未在任何国家/地区获批用于任何适应症。尚未完全确定安全性和疗效。
关于第一三共
第一三共是一家为社会可持续发展做贡献的创新型全球医疗保健公司，致力于发现、开发和提供新的标准疗法，以提高世界各地患者的生活质量。第一三共专注制药行业120余年，凭借其世界一流的科学和技术，为癌症、心血管疾病和其他医疗需求远未得到满足的疾病患者创造新的治疗方法和创新药物。欲了解更多信息，请访问http://www.daiichisankyo.com/。
参考文献
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