转自：药事纵横
2023年8月23日，国家药品监督管理局附条件批准迪哲（江苏）医药股份有限公司申报的1类创新药舒沃替尼片（商品名：舒沃哲）上市。该药适用于既往经含铂化疗治疗时或治疗后出现疾病进展，或不耐受含铂化疗，并且经检测确认存在表皮生长因子受体（EGFR）20号外显子插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的成人患者[1]。
舒沃替尼是一种EGFR酪氨酸激酶抑制剂。该药品的上市为EGFR 20号外显子插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的成人患者提供了新的治疗选择。
一、EGFR外显子20插入突变晚期非小细
胞肺癌的治疗现状
肺癌是常见的恶性肿瘤之一，非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌最常见的组织学分型，约占肺癌的 85%。表皮生长因子受体（EGFR）突变是NSCLC 最常见的驱动基因，EGFR 外显子 20 插入（EGFR exon20ins）突变作为 EGFR 罕见突变中最常见的亚型，约占 EGFR 突变型 NSCLC 的 4%~12%[2]。
表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）已成为治疗 EGFR 突变型晚期NSCLC患者的主要方法。目前，我国已上市且针对 EGFR 突变的EGFR-TKIs包括第一代药物吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼，第二代药物阿法替尼和达可替尼，以及第三代药物奥希替尼、伏美替尼、阿美替尼。
但由于EGFR exon20ins 突变体结构独特，EGFR exon20ins突变型NSCLC对 1~3 代EGFR-TKIs原发耐药，且预后差。第一代EGFR-TKIs治疗EGFR exon20ins突变型NSCLC患者的延长无进展生存期（PFS）时间仅为2~2.9个月；奥希替尼作为第三代EGFR-TKIs药物，其客观缓解率（ORR）仅为6.5%，疾病控制率（DCR）为53.2%，常见的不良反应为腹泻（72%）、皮肤干燥（44%）和乏力（44%）；同样为第三代EGFR-TKIs的伏美替尼，在给予3倍剂量时ORR 达到 60%，但其临床疗效和安全性待进一步验证[3]。
化疗也是目前EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC患者的主要治疗方式之一。接受一线化疗患者ORR为18.2%~25.7%，PFS为5.6~7.6个月，此外，化疗联合抗血管治疗，可在一定程度上提高患者的ORR及PFS。化疗联合免疫治疗可提高EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC患者的ORR，但未延长PFS，而免疫单药治疗此类患者的PFS仅为2.3~3.1个月。
二、舒沃替尼的治疗优势及同类在研药物
舒沃替尼是我国自主研发的、具有卓越的疗效和安全性，是中国首个也是唯一一个同时获得国家药监局和美国食品药品管理局突破性疗法认定的治疗肺癌的一类创新药。
舒沃替尼是一种口服、强效、不可逆抑制的高选择性EGFR-TKI，可靶向包括EGFRexon20ins突变在内的多个EGFR突变亚型，结构中包含了氨基嘧啶母环、丙烯酰胺基团、苯胺基结构、卤素取代的苯胺基结构和二甲氨基吡咯烷。其构效关系体现为以下几点：
1.嘧啶母环C-4位置上使用一个苯胺基结构，使舒沃替尼的分子结构变得更灵活，从而对不同EGFRexon20ins突变亚型的不完全相同的ATP口袋进行灵活结合，提高对EGFRexon20ins的抑制效力；
2.同时氨基嘧啶可有效抑制EGFR敏感突变和T790M耐药突变；
3.丙烯酰胺基团可通过不可逆共价键结合，增强抑制能力；
4.卤素取代的苯胺基结构可占据磷酸结合环，改善药动学；
5.二甲氨基吡咯烷可占据溶剂通道，进一步提高药物的物理化学性质及药动学。
此次NMPA的批准是基于舒沃替尼在中国注册的首个临床试验WU-KONG6的研究结果，该研究是舒沃替尼在中国开展的针对EGFRexon20ins突变的铂类治疗NSCLC患者的关键性研究，WU-KONG6研究显示，舒沃替尼在EGFRExon20insNSCLC≥二线治疗中的ORR达到60.8%，在一线治疗中的ORR为77.8%，Sunvozertinib在TKI耐药的EGFR致敏突变晚期NSCLC患者中显示出持久的疗效，mPFS为5.8个月，mDoR为6.5个月，表现出同类药物疗效最佳的效果（Best-in-Class）[5]。
为了进一步评估舒伐他尼的疗效和安全性，迪哲医药正在开展两项全球研究，即WU-KONG28和WU-KONG1B部分，用于表皮生长因子受体外显子20insNSCLC的一线和≥二线治疗。
此外，多项针对EGFR exon20ins突变型 NSCLC的临床研究正在进行中，包含但不限于以下几种[3]：
1.Amivantamab——临床III期（NCT04538664）
强生公司研发推进，正在进行的III期临床研究是一项针对EGFR20ins外显子突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的Amivantamab与卡铂+Amivantamab联合疗法相比的随机、开放标签III期研究
2.伏美替尼——临床三期（NCT05607550）
艾力斯医药研发推进，正在进行的III期临床旨在调查Furmonertinib与铂类化疗相比，作为EGFR 20ins外显子突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者一线治疗的有效性和安全性
3.阿美替尼——临床II期（NCT04553887）
江苏豪森研发推进，正在进行的II期临床将阿美替尼作为非常见表皮生长因子受体突变非小细胞肺癌患者的前期治疗方法
4.JMT101——临床II期（NCT05132777）
上海津曼特生物科技研发推进，正在进行的II期临床评估JMT101联合Osimertinib治疗携带EGFR 20ins突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的疗效和安全性。
5.AP-L1898——临床I/II期（NCT04993391）
苏州君境生物医药研发推进，正在进行的I/II期临床评估AP-L1898胶囊治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的安全性、耐受性、药代动力学特征和初步疗效的剂量递增、剂量延长和疗效延长效果。
6.BAY2927088——临床I期（NCT05099172）
拜耳研发推进，正在进行BAY2927088首次人体试验研究。
除此之外还有日本大鹏药品工业株式会社的CLN-081、海南越康生物科技的YK-029A / PH001、华润医药的NIP142、深圳福沃药业的FWD1509 MsOH。
三、临床研究历程
从国内首例临床研究受试者入组到正式获批上市，舒沃替尼用时不到4年，超越第三代EGFR-TKI药王奥希替尼在国内上市的效率（4.5年），期间在美国、中国、日本、澳大利亚等地开展13项临床研究，对舒沃替尼单独治疗、联合治疗、体内动力学以及其安全性等做了全方位的验证和评估，取得了多项重要的研究结果，并于2020年12月舒沃替尼获CDE 授予突破性疗法认定，2022年1月舒沃替尼被FDA授予突破性疗法认定。
舒沃替尼临床研究历程[6]：
临床I期：
CTR20192097——DZD9008治疗表皮生长因子受体（EGFR）或HER2突变NSCLC中国患者的I期研究。
NCT04909242——一项I期随机、双盲、安慰剂对照研究，评估DZD9008在健康成人参与者中单次给药后的安全性、耐受性和药代动力学，以及低脂餐对DZD9008药代动力学的影响。
NCT05159895——健康男性受试者口服[14C]-DZD9008的I期、单中心、非随机、开放标签药代动力学和质量平衡研究。
NCT05418582——一项I期、单中心、非随机、开放标签、两部分、固定顺序、药物相互作用研究，旨在评估DZD9008在健康成人受试者中单独口服、与伊曲康唑合用以及与卡马西平合用时的药代动力学。
NCT05926180——评估DZD9008对表皮生长因子受体（EGFR）或HER2突变晚期非小细胞肺癌患者中CYP3A4、P-gp、BCRP和OATP1B1鸡尾酒探针药代动力学影响的开放标签、非随机1期研究。
TrialTroveID-455535——DZD9008片剂联合AZD4205治疗表皮生长因子受体（EGFR）突变且标准治疗失败的非小细胞肺癌（NSCLC）的I期临床研究。
临床I/II期
NCT03974022——评估DZD9008对表皮生长因子受体（EGFR）或HER2突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤疗效的I/II期开放标签多中心研究。
NCT04148742——一项I/II期、开放标签、多中心研究，旨在评估DZD9008对非霍奇金B细胞淋巴瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤疗效。
临床II期
WU-KONG6——评估DZD9008对携带EGFR exon20ins突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的抗肿瘤疗效、安全性、耐受性和药代动力学的II期单臂多中心研究。
CTR20231074——一项II期多中心临床研究，旨在评估DZD9008与AZD4205联合治疗标准疗法失败且携带表皮生长因子受体突变的表皮生长因子受体突变患者的安全性、耐受性和疗效。
CTR20223245——一项多中心、单臂、II期临床研究，评估DZD9008联合贝伐单抗治疗携带EGFR突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的耐受性、安全性和疗效。
NCT05559645——DZD9008治疗EGFR突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者：队列研究。
临床III期
NCT05668988——一项针对携带EGFR exon20ins突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的III期、开放标签、随机、多中心研究：DZD9008与铂类双联化疗作为一线治疗方案的对比研究。
总结
舒沃替尼是中国自主研发的首款针对EGFR Exon20ins突变型晚期 NSCLC 的靶向药，是肺癌领域首个且唯一获得中美双“突破性疗法认定”的国创新药。舒沃替尼高效低毒，无论是疗效还是安全性均为同类药物潜在最佳，舒沃替尼的获批标志着迪哲医药首个抗肿瘤靶向药的上市，对公司经营发展具有重要意义，有望成为EGFR Exon20ins突变晚期NSCLC患者更优治疗选择。
参考资料及文献：
[1]NMPA官网：
https://www.nmpa.gov.cn/yaowen/ypjgyw/20230823160455134.html
[2]朱晓莹,黄剑.EGFR 20号外显子插入突变型非小细胞肺癌的治疗现况[J].医学综述,2022,28(14):2801-2807.
[3]徐燕,王孟昭.EGFR外显子20插入突变晚期非小细胞肺癌的治疗现状和突破[J].中国合理用药探索,2023,20(03):44-51.
[4]ChemicalBooK：https://www.chemicalbook.com/Search.aspx?keyword=Sunvozertinib
[5]迪哲医药官网：http://www.dizalpharma.com/news/detail?id=59
[6]CitelinePharmaIntelligence数据库：https://citeline.informa.com/
