转自：研发客
· patritumab deruxtecan 在既往接受过多线治疗的患者中显示出的客观缓解率为29.8%
· 计划于2023财年的下半年在美国递交生物制品许可申请（BLA）
东京和新泽西州巴斯金里奇，2023年9月10日——2期临床研究HERTHENA-Lung01的结果表明，patritumab deruxtecan（HER3-DXd）在治疗既往接受过一种EGFR TKI和含铂化疗后出现疾病进展的EGFR突变的转移性或局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中显示出具有临床意义的持久疗效。
patritumab deruxtecan是一款采用第一三共独有的DXd ADC技术设计的潜在首个靶向HER3的抗体偶联药物（ADC）。该药的2期临床研究数据在当天由国际肺癌研究学会主办的2023世界肺癌大会（WCLC23）上进行了口头报告（OA05.03），并同步发表在《临床肿瘤学杂志》上。
非小细胞肺癌约占全球所有肺癌的85%，其中55%的患者在确诊时已发生远端转移，EGFR突变占所有NSCLC的14%~38%1,2,3。对于接受过EGFR TKI和含铂化疗后出现疾病进展的患者，目前可选择的治疗方案疗效有限，亟需全新的治疗方法以改善预后4,5。
经盲法独立中心（BICR）评估，在225例EGFR突变的NSCLC患者中，patritumab deruxtecan（5.6mg/kg）组患者确认的客观缓解率（ORR）为29.8%（95% CI：23.9～36.2）。其中1例完全缓解（CR），66例部分缓解（PR），99例疾病稳定。中位缓解持续时间（DOR）为6.4个月（95% CI：4.9～7.8），疾病控制率（DCR）为73.8%（95% CI：67.5～79.4）。截止至2023年5月18日数据显示，中位无进展生存期（PFS）为5.5个月（95% CI：5.1～5.9个月），中位总生存期为11.9个月（95% CI：11.2～13.1个月）。
各亚组的疗效结果一致，其中包括209名患者所在的既往接受过三代EGFR TKI和含铂化疗治疗亚组。patritumab deruxtecan 针对不同的EGFR TKI耐药机制和不同的肿瘤HER3膜表达水平患者，均观察到抗肿瘤活性。
根据中枢神经系统（CNS）BICR评估显示，在30例基线有脑转移且既往未接受过放疗的患者亚组中观察到的颅内ORR为33.3%（95% CI：17.3～52.8%）。在这些患者中，有9例患者达到颅内完全缓解，1例达到颅内部分缓解，13例疾病稳定。观察到的CNS DOR为8.4个月（95% CI：5.8～9.2）。
斯隆-凯特林癌症研究所的Helena Yu博士说：“HERTHENA-Lung01的研究结果为patritumab deruxtecan在既往接受过多线治疗的晚期EGFR突变非小细胞肺癌患者中的疗效提供了令人信服的依据。在不同EGFR TKI耐药机制和不同HER3膜表达的患者中以及脑转移患者中均观察到具有临床意义的疗效，这些结果表明patritumab deruxtecan有潜力成为治疗方案有限的肺癌患者的新治疗选择。”
第一三共全球研发负责人Ken Takeshita博士说：“对于既往接受过治疗的EGFR突变的转移性非小细胞肺癌患者来说，不可避免地会出现疾病进展，迫切需要能够应对各种耐药机制的创新疗法。HERTHENA-Lung01的研究结果以及早期研究结果表明patritumab deruxtecan具有临床意义的、持久的疗效， 这说明靶向HER3的抗体偶联药物有可能成为这一高度未被满足医疗需求的患者群体的新标准治疗。这些数据将支持我们与全球卫生当局进行的讨论，包括我们计划在美国提交上市的申请。”
根据截至2022年11月21日的数据，HERTHENA-Lung01临床研究中观察到patritumab deruxtecan的安全性特征与先前的临床试验一致。治疗中出现的不良事件（TEAE）导致终止治疗的比例较低（7.1%）。64.9%的患者出现了3级或3级以上的TEAE。最常见的(>5%)3级或3级以上TEAE包括血小板减少（21%）、中性粒细胞减少（19%）、贫血（14%）、白细胞减少（10%）、疲乏（6%）、低钾血症（5%）、乏力（5%）。经独立裁定委员会确定，12例患者（5.3%）出现确认的治疗相关间质性肺疾病（ILD）。大多数ILD事件级别较低，其中1例为1级事件，8例为2级事件。观察到两例3级事件和1例5级事件。
经盲法独立中心（BICR）评估，在HERTHENA-Lung01临床研究中，51%的患者（n=115）有中枢神经系统转移病史，其中32%患者（n=72）基线时有脑转移，33%患者（n=75）基线时有肝转移。63% (n=142)和36% (n=82)的患者分别在基线时检测到EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R突变，其中一例患者两者都有。
在局部晚期/转移性疾病阶段，患者既往接受过的全身治疗线数中位值为3（范围为1～11），包括含铂化疗（100%）、三代EFGR TKI（93%）和免疫疗法（40%）。截至至2023年5月18日的数据显示，中位持续时间为18.9个月（14.9～27.5），13例患者仍在接受patritumab deruxtecan治疗。
HERTHENA-Lung01是一项全球性、多中心、开放性、双臂2期试验，旨在评估patritumab deruxtecan（5.6 mg/kg或上调剂量方案）治疗既往接受过EGFR TKI和含铂化疗后出现疾病进展的EGFR突变转移性或局部晚期NSCLC患者的安全性和疗效。患者以1:1的比例随机分配接受5.6mg/kg(n=225)或者上调剂量方案（n=50）。基于在类似患者人群中进行的用于评估剂量的1期研究的获益/风险比分析结果，我们选择了5.6 mg/kg为patritumab deruxtecan的用药剂量，停止了上调剂量组。
HERTHENA-Lung01的主要终点是由BICR评估的ORR。次要终点包括由BICR和研究者评估的缓解持续时间、无进展生存期、疾病控制率和至缓解时间，以及研究者评估的ORR、总生存期、安全性和耐受性。
HERTHENA-Lung01在亚洲、欧洲、北美洲和大洋洲招募患者。欲了解有关该试验的更多信息，请访问：ClinicalTrials.gov。
关于EGFR突变非小细胞肺癌
在全球范围内，肺癌是第二常见的癌症，也是导致癌症相关死亡的主要原因6。NSCLC约占全球所有肺癌的85%，其中55%在确诊时已发生远处扩散，EGFR突变占所有NSCLC中14%~38%7,8,9。
靶向疗法的引入改善了EGFR突变转移性或局部晚期NSCLC患者的治疗格局。与化疗相比，EGFR TKI靶向治疗具有更高的缓解率和更长的无进展生存期，其中三代EGFR TKI与前几代抑制剂相比显示出更优疗效10。然而，在初始治疗后的一到两年内，不可避免地会出现EGFR TKI耐药产生的疾病进展11。
在EGFR TKI和含铂化疗失败后，目前可用的治疗方案疗效有限12,13。近期一项针对该疾病阶段患者治疗的真实世界分析显示，该疾病阶段患者的中位PFS为3.3个月（95% CI，2.8～4.4），中位OS为8.6个月（95% CI，7.4～9.8）。另一项真实世界研究观察到估计的ORR为14.1%（95% CI，3.7%～33.1%）14,15。因此，目前亟需全新的治疗方法来改善EGFR突变NSCLC患者的临床结局。
关于HER3
HER3是EGFR受体酪氨酸激酶家族的成员。16据估计，在既往接受过EGFR TKI治疗后，约83%的原发性NSCLC肿瘤和90%的晚期EGFR突变肿瘤会表达HER317,18。目前还没有HER3靶向疗法获批用于治疗任何类型的癌症。
关于Patritumab Deruxtecan
patritumab deruxtecan（HER3-DXd）是一种试验用靶向HER3的ADC。patritumab deruxtecan采用第一三共独有的DXd ADC技术设计，由全人源化抗HER3 IgG1单克隆抗体通过可裂解四肽连接子与拓扑异构酶I抑制剂有效载荷（一种依喜替康衍生物，DXd）连接组成。
patritumab deruxtecan已于2021年12月获得美国食品药品监督管理局授予的突破性疗法认定，用于治疗既往接受过三代TKI和铂类药物治疗期间或治疗结束后出现疾病进展的转移性或局部晚期EGFR突变NSCLC患者。
目前在全球开发计划中，正在对patritumab deruxtecan单药治疗以及patritumab deruxtecan与其他疗法联合治疗进行评估，其中包括3期临床研究HERTHENA Lung02，一项在既往接受过三代EGFR TKI治疗期间或治疗结束后出现疾病进展的EGFR突变局部晚期或转移性NSCLC患者中比较patritumab deruxtecan与含铂化疗的疗效；一项评价patritumab deruxtecan与奥希替尼联合治疗EGFR突变局部晚期或转移性NSCLC患者的1期试验；一项在既往接受过治疗的晚期NSCLC患者中开展的1期试验。一项在肿瘤表达HER3的转移性乳腺癌患者中开展的1/2期试验也已完成。
关于第一三共DXd ADC产品组合
第一三共DXd ADC产品组合目前主要有六款处于临床开发阶段的ADC药物，涵盖多种癌症类型。优赫得®（HER2靶向ADC）和datopotamab deruxtecan（Dato-DXd，TROP2靶向ADC）目前正由第一三共与阿斯利康共同开发并在全球范围内商业化。另外四款第一三共DXd ADC包括patritumab deruxtecan（HER3-DXd，靶向HER3的ADC）、ifinatamab deruxtecan（I-DXd；DS-7300，B7-H3靶向ADC）以及、raludotatug deruxtecan（R-DXd；DS-6000，CDH6靶向ADC）以及DS-3939（TA-MUC1靶向ADC）。
每款ADC均采用第一三共独有的DXd ADC技术设计，用于靶向表达特定细胞表面抗原的癌细胞，并将细胞毒性有效载荷递送至癌细胞内部。
datopotamab deruxtecan、ifinatamab deruxtecan、patritumab deruxtecan、raludotatug deruxtecan和DS-3939均为在研药物，尚未在任何国家/地区获批用于任何适应症。尚未完全确定安全性和疗效。
关于第一三共
第一三共是一家为社会可持续发展做贡献的创新型全球医疗保健公司，致力于发现、开发和提供新的标准疗法，以提高世界各地患者的生活质量。第一三共专注制药行业120余年，凭借其世界一流的科学和技术，为癌症、心血管疾病和其他医疗需求远未得到满足的疾病患者研发新的治疗方法和创新药物。欲了解更多信息，请访问www.daiichisankyo.com。
参考文献：
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7. Economopoulou P, et al. Ann Transl Med. 2018; 6(8):138.
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声明：Dr. Yu与第一三共之间有咨询关系。本文涉及的试验用药品用法尚未在中国获批，第一三共不推荐任何未被获批的药物使用。
