转自：研发客
明星细胞治疗公司的起落或许提示了细胞治疗公司发展的一些共性的问题，除了涉及科学本身，还有管线多点开花的取舍以及同大公司合作的进退。
9月5日，细胞疗法公司BioCardia在其官网公布了其CardiAMP细胞疗法针对心力衰竭的3期研究中期疗效结果，BioCardia表示该研究无法达到其主要终点。该研究于7月24日在美国数据和安全监测委员会（DSMB）的建议下暂停，此次中期疗效结果证实了DSMB当时的预测。
不过，BioCardia宣称DSMB的中期疗效审查不代表研究的最终结果，而是作为适应性统计分析计划的一部分。该研究并非完全失败。
据新闻稿，CardiAMP的疗效虽然在统计学上不显著，但患者获益趋势明显，且没有出现紧急的安全性问题。尽管该结果扫除了项目失败的部分疑云，但消息发布后BioCardia股价依旧下跌了30%。
事实上，在细胞治疗领域临床暂停或项目失败十分常见。据研发客不完全统计，截至目前2023年已有13个细胞治疗产品临床研究被监管部门叫停或企业主动终止研发。其中有5款产品取用的是自体细胞，包含3款CAR-T、1款CAR-NKT和1款骨髓干细胞疗法。另外8款产品是异体细胞疗法，主要由诱导多能干细胞（iPSC）和间充质干细胞衍生而来。（见下图）
涉及适应症主要包括急性髓系白血病、神经母细胞瘤、多发性骨髓瘤、心衰、骨折和肾移植后的耐受建立等。相关的企业不乏2seventy、Fate Therapeutics和BioCardia这样的明星细胞治疗公司。
其中最令人扼腕的，要数iPSC领域的领头羊明星公司Fate Therapeutics。
2020年到2021年期间，Fate Therapeutics一度风光，市值曾超过120亿美元。后来在今年年初与强生分手后经历了大裁员和削减管线，包括放弃掉5款iPSC衍生的CAR-NK细胞疗法后，当时市值跌到了4亿美元，如今仅为2.56亿美元。
早期临床出现严重安全性问题
导致临床暂停最常见的原因还是安全性问题。据统计，有9款细胞治疗产品因为安全性问题暂停了临床，其中有3项早期研究和1项3期研究出现了患者死亡。
值得留意的是，这3项早期研究全部为自体的CAR-T疗法，这为目前看似成熟的自体CAR-T的开发敲响了警钟。
今年3月，Athenex在财报中披露，其自主研发的靶向GD2的自体CAR-NKT细胞疗法KUR-501在针对复发/难治性高危神经母细胞瘤（R/R HRNB）的1期临床试验被FDA叫停。原因是在试验中，一位患有人类偏肺病毒感染的年轻男性患者在接受第五剂量输注的治疗后出现了1级细胞因子释放综合征（CRS）和多克隆白细胞增多症，并在约3周后死亡。
6月，一名急性髓系白血病（AML）患者在接受2seventy公司的CD33靶向的CAR-T细胞疗法SC-DARIC33的1期临床试验中死亡，2seventy的合作方西雅图儿童医院暂停了该研究，目前死亡原因还在调查中。
同一时期，FDA暂停了Arcellx开发的用于复发或难治性多发性骨髓瘤 (rrMM) 的细胞疗法CART-ddBCMA的2期试验。Arcellx在新闻稿中透露，在等待CAR-T细胞输注期间，用于阻止癌症恶化的化疗或其他药物的桥接疗法是导致一位患者死亡的主要因素。Arcellx正在与FDA沟通以扩大患者的选择范围。
死亡事件不止发生在早期研究中。
Talaris Therapeutics的核心候选产品FCR001在针对移植捐赠的肾脏后耐受性建立的3期临床研究中，3名患者出现了移植物抗宿主病，其中1 人最终因此死亡。Talaris Therapeutics在今年2月发布的一项声明中表示停止了2项FCR001针对肾移植的3期临床，只保留了评估 FCR001细胞疗法在硬皮病中诱导耐受能力的一项2期研究。
而对于Fate Therapeutics，年初和强生合作的终止直接催化了一系列削减管线的措施，其中就有针对急性髓系白血病、B细胞淋巴瘤、实体瘤的5款1期iPSC来源的CAR-NK细胞治疗产品。究其原因，虽然此前公布的1期数据还不错，但由于iPSC产品的安全性和QA、QC一直无法满足FDA的要求，导致产品停滞数年一直无法往前推进。同时，其他公司的脐带血/外周血来源的同类疗法已迈入2期临床，导致Fate Therapeutics失去了一定的先发优势。
同样致力于研发iPSC来源的免疫效应T细胞疗法的Century Therapeutics，出于管线优化的考虑，年初宣布终止了 CNTY-103 治疗胶质母细胞瘤和血液恶性肿瘤的研究。
这些iPSC明星公司的挫折提示了iPSC在临床应用中潜在面临的安全性挑战。比如iPSC的致瘤风险，2022年3月云南省肿瘤医院的研究人员就曾在Stem cells and development杂志报告了一例在其他医疗结构接受iPSC衍生细胞治疗后出现不成熟畸胎瘤的病例，且该畸胎瘤比一般的畸胎瘤更具侵袭性。
同时，iPSC与生俱来的不稳定基因组和iPSC分化的成熟细胞同真正成熟细胞之间可能存在较大差异，也导致了此类产品在工艺开发和扩大产能上进展缓慢，困难重重。
监管部门对于细胞治疗这样前沿疗法的安全性问题一直格外重视。Hemogenyx公司针对急性髓系白血病的HEMO-CAR-T就在临床申报阶段被FDA叫停，原因是用来生产CAR-T细胞的慢病毒在生产过程中出现剪接缺陷。据FIERCE报道，该公司已找到剪接缺陷发生的原因，并已开发出解决问题的方法。
除了安全性问题，也有像文章开头提到类似BioCardia公司的产品有效性遇挫的情况。BioSenic公司开发的源自间充质干细胞的异体通用型细胞疗法ALLOB在最新的2b期临床研究中，早期给药未能显著加快患者胫骨骨折的愈合过程，BioCardia终止了该研究。
关于ALLOB还有一段插曲：由于其在2a期研究中的显著疗效曾被中国公司普瑞金生物、领晟医疗看中，合作引进了其亚太权益，早在2021年12月就向CDE递交了IND，但最终由于监管的原因，中国大陆禁止涉及外国人体细胞的项目和相关临床试验，于今年2月终止了合作。
