转自：药事纵横
截止2023年9月5日，重磅药物沙库巴曲缬沙坦钠片，国内已有3家仿制陆续获得批文。诺华财报显示，2023上半年Entresto全球销售额达到29.15亿美元，同比增长31%。如此重磅产品，面临仿制上市的竞争，原研也在近期发布声明，强调其在中国的有效专利，保护期直至2026年11月届满，并且保留向相关司法和/或行政机关针对侵权仿制品主张其专利权的权利。
本文通过梳理原研在中国的有效专利情况、国内厂家专利声明及无效/规避情况、分析原研专利壁垒及仿制可能突破的机会，供业内思考。
1.1原研专利登记平台（核心专利）
原研在中国专利登记平台上收录3项专利。
专利1，ZL201110029600.7，最高法终审判决沙库巴曲缬沙坦钠片组合物专利无效，不构成仿制的障碍。
专利2，ZL200680001733.0，部分无效，专利有效期截止：2026/11/8。
专利3，ZL201210191052.2，维持有效，专利有效期截止：2026/11/8。
其中专利2，根据国家知识产权局针对专利ZL200680001733.0作出的无效宣告请求审查决定书第50672号、第50673号和第50687号，本专利在修改后的权利要求第1-8项的基础上维持有效。
1.2仿制专利声明
截止2023年9月5日，已有多个厂家对专利进行声明，绝大多数厂家进行2类/3类声明。其中1个厂家（浙江昂利康），对以上专利2和专利3作出4.2类专利声明（规避）。
结合仿制上市申请，在专利登记平台成立之前，已有8个厂家进行4类申报上市申请，但无专利声明。
注：我国在2021年7月颁布了《药品专利纠纷早期解决机制实施办法》
1.3专利2
1.3.1原研专利2情况及壁垒
专利2，根据国家知识产权局针对专利ZL200680001733.0作出的无效宣告请求审查决定书第50672号、第50673号和第50687号，本专利在修改后的权利要求第1-8项的基础上维持有效。
原研诺华制药的诺欣妥®是由沙库巴曲与缬沙坦按照1:1摩尔比例结合而成的盐复合物晶体（共晶药物），每个药物分子含有2.5个结晶水。专利说明书显示，元素分析的结果与通式(C48H55N6O8Na3)·2.5H2O一致。
该专利修改后的独立权利要求书1为：
“1.固体结晶形式的[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3′-甲基-2′-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4′-基甲基}氨基)丁酸]三钠半五水合物。
1.3.2突破专利2的机会
1.3.2.1无效
进行专利无效的理由，根据《专利法实施细则》第65条规定，无效宣告请求的理由，是指被授予专利的发明创造不符合专利法第2条、第19条第1款、第22条、第23条、第26条第3款、第4款、第27条第2款、第33条或者本细则第20条第2款、第43条第1款的规定，或者属于专利法第5条、第25条的规定，或者依照专利法第9条规定不能取得专利权。
针对ZL200680001733.0，截止2023年8月检索，已有多个厂家进行无效记录。
其中初步成效的是深圳信立泰，无效请求人：深圳信立泰；结论：部分无效。另外还有5家口审记录，南京华讯知识产权顾问有限公司（2018-09-06）；孙永福（2019-03-27）；山东新时代（2019-06-27）；华润三九（2019-08-28）；石药欧意（2019-09-11）。
原研该专利的核心贡献之一在于，公开了一种复合物，缬沙坦和沙库巴曲制成三钠盐的半五水合物（2.5个水分子）。
仿制无效的方向：在实践过程中，创造性条款（专利法第26条3款）是用的最普遍的一条。本领域技术人员需要检索现有技术，结合现有技术容易联想到将缬沙坦和沙库比曲以三钠盐形式形成复合物，并且进一步想到将缬沙坦和沙库巴曲制成三钠盐的半五水合物。
1.3.2.2规避
规避，仿制药未落入被仿制药品相关专利权保护范围。
2023年8月24日，由南京一心和医药科技有限公司研发生产，复星医药独家商业化的沙库巴曲缬沙坦钠片（商标名：一心坦®）获得NMPA的药品注册批准。南京一心和公告指出，一心坦®是含有3个结晶水的新晶型，规避了原研含有 2.5 个结晶水的晶型专利障碍。
其他规避的可能：经检索，CN 105873586 B提供的超分子复合物的化学名为[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]三钠盐水合物某专利提供了该产品3种晶型I、晶型II和晶型III。其中，水合物X是0.5-4.0个。
本发明基于以下令人惊讶的发现，即包含缬沙坦和AHU377的超分子复合物可以以不同的新晶型存在，这些新晶型在物理化学性质上有优于专利晶型的性质。该新晶型具有理想的物理化学性质，例如，较低的引湿性，和/或更好的流动性，使其更适合成药，达到理想的生物利用度和治疗效果。
本发明提供一种[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]三钠盐的水合物的晶型，命名为晶型I。
本发明还提供一种[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]三钠盐的水合物的晶型，命名为晶型II。
本发明还提供一种[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]三钠盐的水合物的晶型，命名为晶型III。
与专利晶型相比，晶型I暴露于25℃条件下，湿度从20％RH到60％RH变化，表现出较小的引湿性。
与专利晶型相比，晶型II暴露于25℃条件下，湿度从50％RH到60％RH变化，表现出较小的引湿性；晶型II比专利晶型具有更好的流动性。
上图为晶型II和US8877938B2（该产品橙皮书收录专利，其中国同族被中国专利登记平台收录）的专利晶型的DVS对比图
1.4专利3
1.4.1原研专利3情况及壁垒
专利3（ZL201210191052.2/CN102702119B）的独立权利权利要求1如下：
本发明的组合产品或双重作用的复合物(特别是络合物)优选为固体形式。在固体状态中，它可以是结晶、部分结晶、无定形或多晶型形式，优选为结晶形式。
本专利的技术贡献在于，本专利提供了一种涉及双重作用的复合物或其组合产品，特别是超分子络合物或连接的前药，或者特别是具有不同作用机制的两种活性成分的超分子络合物，所述活性成分为血管紧张素受体拮抗剂和中性内肽酶抑制剂，它们可以形成独特的分子体用于治疗患有各种心血管和/或肾脏疾病的患者。
1.4.2突破专利3的机会
1.4.2.1无效
专利3（ZL201210191052.2/CN102702119B）的申请日是2006.11.08，其要求了4个优先权，最早优先权日期是2005.11.09。
经检索，针对该专利，进行无效宣告请求费用缴纳的单位有：南京华讯知识产权顾问有限公司、江苏豪森、正大天晴、山东新时代、北京志霖律师事务所、北京育知律师事务所。其中，最近的一次是2023年8月1日，北京育知律师事务所缴纳了相关无效宣告请求费用。由此可见，该专利的稳定性还在受到挑战。
经检索，针对该专利，还有4家无效口审记录，江苏豪森（2018-11-23）；正大天晴（2019-05-10）；山东新时代（2019-07-17）；北京四环（2019-07-18）。但是截止目前，还没有审查决定披露（公众能够查看）。
无效的方向：在已经有几家公司无效口审记录的前提下，截止目前没有审查决定出具或披露，可见该专利存在一定稳定性。无论如何，创造性条款依旧是最重要的依据之一，在现有技术的检索下，组合判定涉案专利没有创造性依然是绝大数技术人员考虑的无效方向。
1.4.2.2规避
专利2的发明贡献之一，公开了一种复合物，缬沙坦和沙库巴曲制成三钠盐的半五水合物（2.5个水分子）。
专利3的发明贡献之一在于，公开了一种复合物，其具有式[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3'-甲基-2'-(戊酰基{2"-(四唑-5-基)联苯-4'-基甲基}氨基)丁酸]Na3·xH2O,其中x是0-3。
CN105873586B专利指出，含缬沙坦和AHU377的超分子复合物可以以不同的新晶型存在。可见考虑进行高通量筛选及公开未保护的晶型，进行专利规避是一个不错的思路。
而且，CN 105873586 B说明书指出，[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸] Na3·xH2O，其中，x是0.5-4.0；
单从专利规避角度，水分子3＜x≤4，数值上是可规避原研x是0-3的范围。但是水含量只是一个表征数据，最重要的还是要从XRPD谱图或者单晶结构来证明其与原研晶型结构不一样。而且即使确定该范围的晶型是新晶型，在成药疗效角度，其还需要考虑两种药物联合使用对于药效的影响，配伍关系以及给药方式等因素影响（比如晶型的改变带来的物理化学性质、生物利用度等变化）。
1.5后记
专利是一种排他权，任何企业或个人除非经专利权人许可，不得在上述专利期限届满前为生产经营目的制造、使用、许诺销售（包括申请挂网、参与招标等）、销售、或进口落入上述专利保护范围的产品，否则将构成专利侵权。
无效或规避专利，是目前突破现有专利的两大途径。无效成功，则专利自始不存在；规避成功，则该专利不再是本公司的障碍。在专利运用方面，既要保护原研药企创新的积极性，也要保护老百姓的用药权益及可及性。
尊重知识产权保护，突破知识产权保护，构建知识产权保护，中国仿制药还有很长的路要走，不断在专利上突破和成长，从学习开始，从现在开始。
