前瞻、重构、聚焦，嘉和生物价值兑现路径逐渐明晰

市场资讯 2023.09.01 08:00

转自：药融圈

如果将2015年视为中国医药创新的元年，过去8年间，在资本和政策助推下，随着中国医药创新在数量上实现了井喷式增长，医药创新的质量逐渐出现了产业内卷、靶点扎堆的瓶颈。近几年，市场、产业、政策等各方面都在呼吁和强调以临床价值为导向的新药研发，鼓励原始创新、开辟新赛道新靶点。

8月25日，国家药监局综合司发布《药品附条件批准上市申请审评审批工作程序（试行）》修订版的征求意见稿。征求意见稿中明确“某药品获附条件批准上市后，原则上不再同意其他同机制、同靶点、同适应症的同类药品开展相似的以附条件上市为目标的临床试验申请”。新规调整对于真正具有临床价值的原始创新产品来说是一种保护，给予先行者一定的市场独占机会，对于紧抓临床需求、真创新的企业来说恰恰是一个快速实现价值兑现的机遇。

在企业端，产业内卷的大环境下如何瞄准具有迫切治疗需求的疾病领域，开发出高度差异化的产品，并快速实现商业兑现以真正惠及患者……这不仅需要前瞻性的战略布局，技术上硬实力支撑，更需要在不断变化行业环境中的灵活应对、快速调整、果断决策和高效执行。

今年以来，受到监管、市场、信心等多重因素影响，代表香港上市生物科技公司整体表现的HSHKBIO指数在震荡中继续下跌，港股市场低迷的现状依旧没有回暖之意，大量港股上市的biotech在年初短暂的回弹之后再次落到谷底。其中，嘉和生物就是面临当下这一艰难环境的企业之一。

不过，从嘉和生物刚刚发布的2023半年报来看，药融圈注意到，公司并未因为陷入“窘境”。通过梳理产品管线进展我们可以看到，嘉和生物的战略调整以及一系列优化措施已经初见成果，现有管线持续快速推进，GB491临床研究成果获国际认可，在国内的NDA申请已获NMPA受理，GB261、GB263T高剂量爬坡正在进行中。

回顾2022年初，嘉和生物便开始大刀阔斧的战略调整，面对复杂的国际形势和新冠疫情带来的不确定性，嘉和生物明确发展优先事项，采取多种有效措施，从组织架构、运营管理、日常业务的各个方面，不断优化，坚定践行“聚焦、优化、加速、拓展”策略。

从创新产品管线上来看，嘉和生物的战略调整是极具果断的决策力和高效的执行力的。早在2022年初嘉和生物就做出主动调整，从公司业务发展和资本投资等多维度出发，将更多资源聚焦于临近市场化的GB491、高度差异化的GB261以及GB263T等管线产品。在管线侧重产生较大转变之后，嘉和生物未来价值兑现的路径也相应发生变化，但毫无疑问的是新的路径将更具有临床和商业潜力。

在嘉和生物的核心管线中，商业价值兑现前景较为明朗的便是进展最快的CDK4/6抑制剂GB491（Lerociclib，来罗西利），这款药物瞄准的是目前全球第一大癌肿——乳腺癌。

近年来，全球乳腺癌发病率逐年攀升，根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据，全球乳腺癌新发病例高达230万例，成为全球第一大癌。据统计，中国每年新增乳腺癌患者高达42万，晚期乳腺癌约占30%，且近年来年发病率每年递增3%~4%。其中，HR阳性/HER2阴性乳腺癌是最常见亚型，占所有乳腺癌的约70%。

目前，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为各大指南针对HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线/二线推荐治疗方案。回望CDK4/6抑制剂发展历史，在CDK4/6抑制剂用于肿瘤研究的初期，由于严重的毒性和较低的特异性止步于早期临床阶段，直至2015年FDA才首次批准CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌。从那时起，CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗中逐渐崭露头角，开启了HR+/HER2-晚期乳腺癌靶向治疗新时代，后又有多款CDK4/6抑制剂相继获批。

药融云数据www.pharnexcloud.com显示，目前国内获批用于晚期乳腺癌的CDK4/6抑制剂有辉瑞的哌柏西利、礼来的阿贝西利、恒瑞的达尔西利以及诺华的瑞波西利，不过哌柏西利中国化合物专利于2023年1月到期，已有多款仿制药产品参与竞争。然而现有的CDK4/6抑制剂依然存在骨髓抑制、肝脏、胃肠道等多种副反应，影响了患者治疗的顺应性以及最终的疗效。

一个值得注意的点在于，我国女性乳腺癌发病年龄的高峰在45岁~55岁，早于西方国家的55岁~59岁，发病时更年轻也意味着对自身、家庭、社会造成的负担更重，患者在治疗的同时更加需要考虑药物的副反应以及长期治疗的耐受性，能将抗癌治疗对日常生活、工作的影响降到更低的药物或将更受青睐。

据嘉和生物披露的资料显示，在适应症方面，GB491（Lerociclib，来罗西利）覆盖所有HR+/HER2-晚期患者，对于既往接受内分泌治疗后疾病进展的患者，嘉和生物将来罗西利与氟维司群联用，开展了LEONARDA-1临床研究，针对此适应症，国内CDK4/6抑制剂竞争格局依然属于蓝海，来罗西利上市进度排名前3，且差异性优势明显。

据了解，来罗西利最大优势是良好的安全性和耐受性，由于采用了创新的分子结构，具有独特的PK/PD，使得能够连续口服给药，无需治疗假期，在实现持续的靶点抑制和抗肿瘤作用的同时，显著减少了CDK4/6抑制剂常见的不良反应如严重的骨髓抑制和腹泻等，这对患者来说是十分友好的。

LEONARDA-1临床研究显示来罗西利与其它已上市CDK4/6抑制剂相比，腹泻发生率低19.7%，III/IV级骨髓抑制比例较低，中性粒细胞IV级发生率仅5.1%。

从疗效上来看，LEONARDA-1临床研究显示来罗西利+氟维斯群治疗较氟维司群单药，显著降低疾病进展及死亡风险，研究者评估的疾病进展或死亡风险显著降低约55%，试验组中位无进展生存期11.07个月，安慰剂组为5.49个月；盲态独立影像评估BICR结果与研究者评估保持一致，疾病进展或死亡风险降低约65%，试验组无进展生存期11.93个月，安慰剂组为5.75个月。且各预设亚组与总体疗效保持一致。

另外，LEONARDA-1研究入组难治患者（如肝转移，原发耐药，转移器官数目≥4，晚期一线接受过化疗等）比例高，但在难治人群中，来罗西利依然大幅度提高了患者的PFS。

由于在安全性、耐受性、疗效以及难治人群中的独特优势，来罗西利的研究成果获得国际认可。2023年6月ASCO年会期间，标题为“Lerociclib联合氟维司群用于既往内分泌治疗进展的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者的III期随机研究”，LEONARDA-1研究成果在转移性乳腺癌环节中以壁报讨论形式进行公布。

值得一提的是，LEONARDA-1III期临床研究的数据被ASCO大会选为ASCODailyNews报道，以“来罗西利/氟维司群可降低晚期HR阳性/HER2阴性乳腺癌的疾病进展风险”为标题，于5月25日（美东时间）在其官网相关栏目中刊发。据了解，2023ASCO仅有两篇来自中国的研究报告入选ASCODaily News，足见2023ASCO大会主办方及委员会对LEONARDA-1研究数据的高度认可。

LEONARDA-1研究报告及刊发文章中引述了研究牵头人、中国工程院院士、中国医学科学院肿瘤医院、肿瘤医学教授医学博士徐兵河院士的观点：来罗西利（GB491，Lerociclib）对初始内分泌治疗失败的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者疗效卓越，安全耐受性更优，提供了更可靠的临床选择；尤其对于难治人群，以及化疗后骨髓功能恢复不佳，胃肠/肝功能不佳或耐受性较差的患者，是CDK4/6抑制剂中的首选。

当这样一款独具差异化优势的CDK4/6抑制剂成功进入乳腺癌治疗市场，必将搅动现有治疗格局。2023年3月28日，盐酸来罗西利片（GB491，Lerociclib）用于与氟维司群联用治疗既往接受内分泌治疗后疾病进展的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌的NDA申请已经获得NMPA正式受理。若进展顺利预计最快将在2024年上半年获批。凭借其长期治疗效果以及安全性优势，来罗西利还有望在早期乳腺癌中探索潜在市场。

根据嘉和生物披露，该产品未来将采用CSO合作化商业推广模式，截至2023年6月30日，已经与多家公司完成三期临床数据沟通，并有数家公司进入资料审阅阶段，计划2023年达成合作签约，让来罗西利更快地惠及广大患者，产品更可及，进而加速实现价值兑现。

从产品管线的角度来看，如果说短期内的价值兑现主要依靠临近商业化的产品，那么中长期的发展趋势可以从其他核心的产品管线中体现。在这方面，嘉和生物的差异化双/多抗产品颇为引人关注。

CD20/CD3靶点是当下最为热门的双抗靶点组合之一，凭借其媲美CAR-T的临床疗效吸引了多家制药公司布局。CD20/CD3双抗的适应症主要集中于淋巴瘤，它是起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤，是我国近年来发病率最高的肿瘤之一，在我国常见恶性肿瘤中排名前10。淋巴瘤的发病率呈逐年上升趋势且高发于年轻人，是增长速度最快的恶性肿瘤，每年我国约有10万名新发淋巴瘤患者，他们中不少是30岁上下的青年人。因此更加需要安全有效的抗肿瘤疗法，不过CD20/CD3双抗并非完美，若双抗分子与CD3亲和力过强的话，则会导致免疫T细胞过度激活，诱发细胞因子释放综合症（CRS），影响药物的安全性和耐受性。虽然目前全球范围内已批准三款CD20/CD3双抗，另有多款产品处于申报上市或临床开发阶段，但现有的产品依然存在优化的空间，患者需求并未被满足。

在这一背景下，嘉和生物的CD20/CD3双抗GB261是首个与CD3低亲和力结合并保持Fc功能（ADCC和CDC）的T细胞接合器（T-cellEngager），显示了很好的安全性和有效性的平衡，细胞因子的释放远低于在临床阶段的同类双抗。

GB261通过体外测定和体内模型显著抑制利妥昔单抗耐药癌细胞的增长，T细胞激活的同时相较同类产品有较低的细胞因子释放。因此，GB261对于B细胞恶性肿瘤是一款非常有潜力的差异化双特异性治疗抗体，有望成为一种更好更安全的T细胞接合器治疗药物。

根据企业披露的信息，目前嘉和生物在澳大利亚及中国已开设多个GB261的临床中心。在澳大利亚开展的首次人体临床试验在3mg剂量爬坡中获得初步临床概念验证数据，与GB261的分子设计机制相一致，显示了良好的安全性和药代动力学特点以及临床抗肿瘤活性。

在中国，GB261于2022年5月23日获得国家药品监督管理局（NMPA）I/II期临床试验默示许可，用于复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）和慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者的治疗。截至2023年6月30日，GB261I/II期临床试验已经完成低剂量组和中剂量组的爬坡，高剂量组爬坡正在进行中。计划在2023年第三季度完成剂量爬坡。

在此次半年报业绩会当中，嘉和生物更是全面展示了既往CD20/CD3双特异性抗体(mosunetuzumab)，CAR-T，CD3/CD19双特异性抗体治疗失败的患者，经由GB261治疗产生响应，并获得初步疗效的多个案例。GB261的疗效可谓富有前景。

在血液肿瘤领域，两款或多款药物的联合治疗已经成为主流，而联合用药对药物产品的安全耐受性提出了更高的要求。就目前了解到的GB261的初步临床数据看，它较其他CD20/CD3双特异性抗体产品细胞因子释放综合征(CRS)较轻、短暂且发生率低（低发病率：12.8%（1级8.5%,2级4.3%)；未观察到3级。未使用抗IL-6抗体，未中断治疗。也未观察到免疫效应细胞相关神经毒性综合症(ICANS)的发生。这使GB261更利于联合用药。

在药代动力学(PK)方面，GB261(CD20/CD3，双特异性抗体)半衰期长，支持每三周给药一次。

GB261初步展现出的疗效与安全性特质，以及其展现出的疗效和安全性方面的差异化优势，为其后续在红斑狼疮等同是由B细胞过激引发的自身免疫性疾病的拓展奠定了一定的可能性。期待后续更多的临床数据对这一领域的潜力予以验证。

安全性和有效性的良好平衡为GB261吸引了不少同行的目光。针对该产品，嘉和生物计划寻找合作伙伴共同开展III临床研究，在高效推进开发的同时，让新疗法能够拓展到更多潜在市场。目前嘉和生物正在积极推进GB261全球临床开发/商业化合作伙伴的洽谈。截至2023年6月30日，已经与十余家公司初步接触，与多家公司展开多轮深入交流，计划2023~2024年达成合作签约。

在实体瘤领域，肺癌是全球范围内另一大癌肿。据了解，在肺癌的众多靶点中，EGFR突变占比最高，在亚洲非小细胞肺癌患者中达40%以上。虽然目前已有EGFR-TKI产品上市，但患者用药后耐药比例高，且机制复杂，其中7~15%的患者发生MET扩增。因此同时靶向EGFR和cMET两种信号通路的药物有望用于EGFR-TKI无效或耐药患者，且有潜力用于NSCLC的一线治疗。

全球范围内针对EGFR/cMET靶点的代表药物是强生的EGFR/cMET双抗Amivantamab（JNJ-372），该药于2021年5月在美国获批上市，用于治疗铂类化疗期间或之后进展的EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌患者。

嘉和生物在该领域开发了极具竞争力的全球首款EGFR/cMET/cMET三抗GB263T，靶向EGFR和两个不同cMET表位，高度差异化的设计表现出多种作用机制，可同时抑制原发性及继发性EGFR突变及cMET信号通路，具有增强的安全性和有效性。

临床前研究表明，与Amivantamab类似物相比，GB263T有效阻断了EGFR和cMET的配体诱导磷酸化，并显示出对EGFR和cMET信号通路更佳的双重抑制。

同时，GB263T有效诱导了EGFR和cMET内吞，并显著降低EGFR与cMET的蛋白表达水平。GB263T在数种不同的肿瘤模型中的肿瘤抑制出现显著的剂量依赖性，包括EGFR外显子20插入、EGFR外显子19缺失、C797S突变及各种cMET表达异常。在食蟹猴毒理研究中，经四周观察后，即使是在高剂量组，并未观察到任何显著毒副反应。

根据嘉和生物披露，GB263T的首次人体临床试验申请已于2022年3月28日获得澳大利亚Bellberry临床研究伦理委员会批准，用于晚期非小细胞肺癌患者的治疗。在中国，GB263T于2022年6月2日获得国家药品监督管理局批准开展I/II期临床试验，用于晚期非小细胞肺癌的治疗。

截至2023年6月30日，GB263TI/II期临床试验也已经完成低剂量组和中剂量组剂量限制性毒性观察，高剂量组爬坡正在进行中。

同样，嘉和生物也在此次半年报业绩会中展现了GB263T目前已经观察到初步临床疗效，验证了这款潜在FIC药物有效抑制EGFR和CMET双靶点的作用机制。经3代TKI、含铂化疗等多线治疗失败的EGFR敏感突变NSCLC患者，对GB263T仍有应答；且PR超过24周。

此外，初步临床数据展示GB263T安全耐受性良好，输液不良反应（IRR）发生率为35.7%，明显低于竞品(66%)，且程度轻，均为1/2级。未见MET靶点相关的外周水肿毒性。

预计将在2023年内看到这一firstinclass产品的活动临床概念验证数据。针对该产品，嘉和生物依然选择寻找合作伙伴，共同开展III期临床研究，降低成本，抵御风险，将更多资源聚焦于前端研发领域。

一家biotech的未来发展是否可持续，关键还是在于平台的技术实力以及源头创新的能力，这在企业的早期研发布局中可以窥见一二。

在生物医药领域，创新技术的出现无疑是行业加速发展的“引擎”。例如ADC同时具备抗体药物的肿瘤靶向性和小分子药物强大的杀伤效应，因而成为当今肿瘤治疗领域的热点研究方向之一。再如双/多抗药物与单抗相比在疗效提升、副作用降低等方面具备优势，被称为“第二代”免疫治疗药物，呈现出良好的发展前景。此外，双抗ADC由于结合了双抗和ADC的优势，未来也将成为诸多药企百舸争流的新赛道。

在此背景下，嘉和生物正积极探索旗下早期发现高度差异化的T-cellEngager、免疫肿瘤双/多特异性抗体及双抗ADC研发平台与不同创新技术平台的合作开发项目，聚焦潜在全球同类首创产品（First-in-class）和同类最佳产品（Best-in-class）创新管线。

嘉和生物的一体化平台涵盖了所有关键生物药物开发功能，能够早在开发过程就发现并解决潜在的临床、制造与商业化及临床壁垒问题，从而能够专注于最有临床活性、效率及具商业可行性药物的分子研究。

基于对靶点分子生物学，细胞生物学及免疫学机制的深入理解，嘉和生物专注推进重点项目、定期综合评估，以确定项目是否持续推进。在立项前充分了解相关的全球标准治疗、竞品进展情况，并根据新数据实时对项目做出具有前瞻性的临床定位，持续优化产品管线。

嘉和生物对于立项的严格把关可谓深入到每一个微小细节，多个疗效模式重复试验，唯有见到一致疗效表现，且相比阳性对照药、可比药量，拥有绝对差异化优势的项目才能够进入INDenabling阶段。

截至2023年6月30日，嘉和生物已开展5项全球首创/同类最佳的双/多特异性抗体项目，近10个涉及不同分子形式的差异化创新项目处于早期研发阶段。目前已有1个潜在FIC候选化合物（PCC）分子进入临床前研究(INDenabling)阶段。

经历了10余年的发展沉淀，嘉和生物迎来了厚积薄发的时期，这些早期项目将构成嘉和未来持续稳健发展的动力源泉。

同时，嘉和生物正在探索与多个创新技术平台之间的合作开发项目，在早期研发、商业化等多个层面积极拓展外部合作，以不断拓展全球创新。另据披露，公司计划每年推进一个新药管线IND。

对于biotech来说，现金流是维系生存的根本，也是衡量企业抗风险能力的重要参数。最近业界对于港股18A公司现金流情况讨论不休。港股18A上市企业中，许多公司的现金流状况其实并不乐观，部分企业现金流不足10亿元，更有甚者货币资金已不足1亿元。2022年财报披露之时就有声音表示，许多biotech公司的现金流或将枯竭。

得益于嘉和生物自2022年初就进行的主动、前瞻性的策略调整，坚定践行“聚焦、优化、加速、拓展”的策略，在行业低谷时期，嘉和生物能够做到从容不迫，稳步推进各项事务，公司目前的现金储备在港股创新生物医药企业中也是健康充足的。

根据2023年半年报披露，截至2023年6月底，嘉和生物结余13.6亿人民币现金，足够支持公司未来3~4年的稳定运营。同时，嘉和目前也没有不良借债和大额负债，这在如今整个创新药产业链都展现出前所未有的低迷情况下颇为难得。

寒冬之中凝聚实力，嘉和生物正在快速抓住机遇，实现价值兑现。也希望越来越多的创新、差异化疗法能够出现，为临床未满足需求提供富有价值的解决方案。

此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场

参考：

NMPA/CDE；

FDA/EMA/PMDA；

新浪财经股票

前瞻、重构、聚焦，嘉和生物价值兑现路径逐渐明晰

图源：嘉和生物

图源：嘉和生物