转自：凯莱英Asymchem
抗体-药物偶联物（ADC）被称为癌症治疗的“魔法子弹”，因为它们结合了抗体部分的肿瘤靶向特性和细胞毒性药物的效力。ADC是由三个关键成分组成的复合治疗剂：抗体、连接子和有效载荷[1]，对这些成分进行优化可以产生更好的ADC（图1）。
在过去的20年中，偶联技术取得了长足的进步，使得ADC设计在化学均匀性和药物抗体比（DARs）方面有了长足的改进。虽然目前最广泛使用的ADC靶向HER2，并使用未结合抗体的曲妥珠单抗为骨架，但重要的是，在过去10年中，无论是在血液系统恶性肿瘤还是在实体瘤中，ADC靶向的抗原已经变得的多样化（表1）。ADC中使用的细胞毒性部分的性质也已经多样化，包括各种类型的DNA靶向剂、微管蛋白结合剂，以及最近的拓扑异构酶I抑制剂。
图1.第一代、第二代和第三代ADC的结构
表1. 已批准的和监管审查中的ADC
ADC具有比传统细胞毒性化疗更好的治疗指数，在某些适应证中已显示出取代同一家族常规药物的潜力。最近批准的ADC在靶抗原多样化和其有效载荷的性质方面都引人注目。目前全球有13种已批准上市的ADC[2]（图2），包括6种靶向血液系统恶性肿瘤中的6种不同抗原（CD33、CD30、CD22、CD79b、B细胞成熟抗原[BCMA，也称为TNFRSF17]和CD19），以及7种靶向实体瘤中的5种不同抗原（HER2、nectin-4、肿瘤相关钙信号转导蛋白2 [TACSTD2，也称为TROP2]、组织因子和叶酸受体α [FRα]）。此外，大多数已获批准的ADC（13种中的11种）以及目前的晚期ADC具有可裂解而非不可裂解的连接子，且具有非极性载荷，因此存在旁观者杀伤效应。
图2. 经批准的ADC的主要特性。
1
恶性血液肿瘤中的ADC
目前有6种ADC被批准用于治疗血液系统恶性肿瘤。其中一种用于治疗急性髓系白血病（AML），五种用于治疗B系恶性肿瘤，包括淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病（CLL）和多发性骨髓瘤。鉴于其中一些适应证也使用非偶联抗体治疗，并且有越来越多的替代方法，包括双特异性抗体和CAR-T细胞，因此有必要确定在哪些情况下，ADC与其他基于抗体的治疗方法相比或与其他治疗方法联合具有实质性的附加价值。
吉妥珠单抗（Gemtuzumab ozogamicin, GO）结合了抗CD33抗体和DNA靶向药物卡奇霉素，为不适合标准治疗的复发性AML老年患者带来了令人欢迎的治疗方案，并且由于克服了许多技术和临床障碍，因此可以被视为先驱。GO给患者使用的第一种制剂具有高度异质性，中位DAR为2，范围为0~7[3]。在2000年获得FDA加速批准一年后，GO因发生了静脉闭塞性疾病（一种潜在致死性肝病）重度病例6而收到了黑框警告。
GO在接受治疗的患者中有较高的死亡率，因此该药被撤出了除日本以外的大多数主要市场。2012年，法国ALFA研究小组的一项研究表明，剂量分割（将单次9 mg m-2剂量替换为3 mg m-2剂量）足以在维持抗白血病活性的同时控制肝毒性。GO于2017年被FDA重新批准用于一线治疗，以及用于成人和儿童的复发性或难治性CD33阳性AML。
淋巴系统恶性肿瘤是ADC研发和批准取得重大进展的另一类疾病。B细胞恶性肿瘤的原型靶点CD30、CD22、CD79b、CD19和BCMA已被验证为各种适应证下ADC的靶点。维布妥昔单抗（BV）已被批准用于治疗霍奇金淋巴瘤和CD30阳性T细胞淋巴瘤[4]。目前有45项使用BV的积极研究，探索了针对特定人群的几种组合或单药治疗，获得了ESMO和NCCN的指南推荐，BV是2021年第二畅销的ADC。
奥英妥珠单抗（Inotuzumab ozogamicin）靶向CD22，已被批准用于治疗复发性或难治性急性淋巴细胞白血病（ALL）[5]。靶向CD79b的Polatuzumab vedotin目前已被批准用于联合苯达莫司汀和利妥昔单抗治疗复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）[6]。抗CD19的朗妥昔单抗Zynlonta已被批准用于治疗复发性或难治性DLBCL成人患者[7]。靶向BCMA的Belantamab mafodotin已被批准用于既往接受过至少4种治疗的多发性骨髓瘤患者[8]。
2022年11月，应FDA的要求，GSK主动撤销了Belantamab mafodotin在美国的上市许可。该ADC于2020年获得加速批准，但确证性三期试验未达到加速批准规定的要求，眼部毒性是一个显著的副作用。其他正在进行的潜在确证性试验可能会允许该药物在未来重返美国市场。
2
实体肿瘤中的ADC
HER2阳性的癌症，包括乳腺癌和其他实体瘤类型，目前在所有接受ADC治疗的患者中占很大比例。由于HER2在与抗体结合后被内化，因此第一种抗HER2 ADC是使用已经批准并广泛使用的“裸”抗体曲妥珠单抗开发出来的。
在对乳腺癌患者进行的大型3期EMILIA试验中，与小分子抗HER2药物拉帕替尼和化疗药物卡培他滨联合治疗相比，抗HER2 ADC恩美曲妥珠单抗（T-DM1）获得了较高的缓解率、较长的PFS和总生存期，以及较低的3/4级不良事件发生率[9]，使得T-DM1在一年后被批准作为首个被批准用于治疗实体瘤的ADC。
最近，在HER2阳性复发转移性乳腺癌患者中，德曲妥珠单抗（T-DXd，一种含有强效拓扑异构酶I抑制剂的ADC）获得了比T-DM1更长的PFS[10]。此外，在HER2低表达的乳腺癌患者中，德曲妥珠单抗的活性优于的化疗。ASCO将T-DXd确定为HER2阳性转移性乳腺癌的标准二线治疗，取代了T-DM1。除了用于转移性、不可切除的HER2阳性乳腺癌，该药还被批准用于晚期或转移性HER2阳性胃腺癌或胃食管结合部腺癌。
此外，EMA和FDA正在评估Trastuzumab duocarmazine在HER2阳性转移性乳腺癌患者中的应用。扩展队列的结果提示，HER2表达水平低的患者具有显著的抗肿瘤活性[11]。值得注意的是，这一ADC的获批将构成基于曲妥珠单抗骨架（曲妥珠单抗生物类似抗体）的第三个获批ADC。
实体瘤为ADC的发展提供了广阔的机会，因为它们比血液系统恶性肿瘤更常见，晚期或转移性疾病的治疗选择相对较少，而且目前免疫疗法有治愈患者的潜力的疾病很少。因此，ADC治疗多种实体瘤类型的潜力对于治疗那些不表达HER2的肿瘤具有重要意义（图3）。在这方面，2019年批准针对NECTIN-4的Enfortumab vedotin用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮恶性肿瘤，以及针对TROP2的Sacituzumab govitecan用于治疗三阴性乳腺癌，这两种药物特别有意义，因为为可选治疗方案有限的疾病提供了可选治疗方案[12]。
2022年11月14日，FDA加速批准Mirvetuximab soravtansine用于治疗既往接受过1 ~ 3种全身性治疗方案的FRα阳性、铂类耐药上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者。FDA还批准了一种伴随诊断方法VENTANA FOLR1 （FOLR1-2.1）RxDx Assay，由罗氏公司开发，用于选择患者接受治疗。FRα是一种糖基化磷脂酰肌醇锚定膜蛋白，常在卵巢、乳腺和肺肿瘤中过度表达，在正常组织中有低且有限的表达[13]。
FRα已被研究为预后标志物、影像学靶点和治疗靶点。裸抗体、ADC、C ' dot -药物偶联物以及FRα多肽疫苗等多种药物已进入临床试验。在一项纳入366例卵巢癌患者的随机试验中，Mirvetuximab soravtansine与常规化疗进行了比较，但显示出令人满意的安全性，但PFS并未改善。
然而，SORAYA研究纳入了FRα高表达的患者，结果发现总缓解率为32.4%，这促使其获得批准[14]。FRα结合剂Luveltamab tazevibulin (STRO-002)正在铂类耐药的上皮性卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌患者中进行评估(1期研究NCT05200364和NCT03748186)。
3
ADC的治疗挑战
与大多数药物一样，ADC停止开发的原因通常是缺乏疗效、安全问题、业务考虑因素（如投资组合的优先级）或这些因素的某种组合。自2000年以来，在进入临床试验并终止的97种ADC中，大多数（81；84%）在I期或I/II期终止。分别只有12种和4种药物在第二阶段和第三阶段终止。从这些被终止的ADC的研发案例中可以吸取什么教训？
在最大耐受剂量下，抗肿瘤活性不足似乎是终止治疗的主要原因。此外，给定的有效载荷可能对特定肿瘤适应证的活性较低，而转换有效载荷同时保留相同的靶向抗体可能产生更有希望的结果。另一个有趣的问题是，为经过验证的靶点开发ADC是否明智。就HER2而言，目前有3种已批准的ADC，第4种正在监管审查中，同时确定了6种已终止的药物。T-Dxd在某些适应证上已取代T-DM1，其成功提示了这一点。
鉴于有效载荷的效力，抗体必须对其靶点具有高度选择性，并在接合后保持其半衰期和生物学特性。抗体工程（如Fc（片段结晶）沉默或Fc能力增强）是一种有效的工具，它们分别被开发用于平衡T细胞靶向诱导的抗体脱靶毒性或增加抗体功能（如ADCC和ADCP），这两种方法已在治疗性单抗的情况下证明了其临床益处[15, 16]。应用最广泛的生物接合方法是赖氨酸侧链胺和半胱氨酸链间硫醇。
然而，产生的混合物的异质性一直是ADC失败的主要问题。其他接合策略也已开发出来，包括通过特定或工程氨基酸进行位点特异性接合，但目前在临床试验中未能证明结局改善。
连接子在ADC设计中起着重要作用，因为它对ADC的安全性、效能和活性有重要影响。最重要的是，连接子有望在循环中保持稳定，以避免药物过早脱离，同时允许其在靶细胞内释放。已开发出两类连接体，并可根据其可裂解性加以区分。可裂解连接体对pH敏感，对腙连接体敏感，对谷胱甘肽或二硫异构酶敏感，对二硫连接体敏感，对蛋白酶（如组织蛋白酶B）敏感。
不可裂解的连接子依赖于抗体部分的溶酶体降解，从而保留附着在有效载荷连接子复合物上的至少一个氨基酸，最常见的是赖氨酸或半胱氨酸。这种方法提高了连锁稳定性，因为有效载荷释放需要抗体消化。虽然强调连接子越稳定，其触发的脱靶毒性越小，但这些技术往往被发现过于严格，无法支持抗肿瘤活性。ADC的安全性仍然是其设计中的一个主要挑战，除脱靶毒性外，其驱动因素不仅是连接负载的不稳定性。
在靶毒性通常是由单克隆抗体及其对靶点的亲和力/亲合力，以及有效载荷的作用机制驱动的，这再次说明了肿瘤类型、靶抗原和ADC结构之间的匹配是多么重要[17]。
直到最近，药物抗体比（DAR）一直保持在4以下，以避免mAb聚集并限制ADC的总体疏水性，据报道，ADC的总体疏水性与毒性、半衰期缩短和狭窄的治疗指数相关。因此，增加的DAR更适用于疏水性较低或补偿良好的疏水载荷，如新的连接体技术所示，包括掩蔽实体或连接体亲水插入物，其效率直接决定了DAR增加的能力[18]。
在高DAR的基础上，亲水性和裸单克隆抗体药代动力学特征的恢复可显著增加药物对肿瘤的暴露。这些新的连接子技术使我们能够开发出比DNA插入剂或微管干扰剂效力更低的有效载荷，正如两种通过DAR8接合的基于拓扑异构酶I的ADC （Trastuzumab deruxtecan (Enhertu®)和Sacituzumab govitecan (Trodelvy®)）所证明的那样。
这些具有非常规载荷的高负载ADC还可能通过解决高或低靶点表达水平的肿瘤，从而拓宽ADC的治疗适应证，正如最近根据DESTINY-Breast04的结果，Enhertu®被批准用于HER2低表达肿瘤。相比之下，在高效有效载荷的情况下，较低的DAR迄今为止是更好的，正如最近批准的loncastuximab tesirine （Zynlontat®）所表明的那样，这是一种极强效吡罗苯二氮卓类（PBDs）有效载荷的DAR2。
值得注意的是，与临床试验中评估的Trastuzumab deruxtecan和DAR8结合的类似物不同，Datopotamab - deruxtecan的DAR被降低至4，以减少其靶点驱动的毒性[19]，这说明了ADC的多角度设计。
有效载荷（也称为弹头）发挥ADC的细胞内细胞毒性活性。通过连接子部分与抗体共价结合的细胞毒性试剂的性质是非常重要的，因为其作用机制将决定所得ADC作为抗癌化合物的效力及其可能的适应证。肿瘤的穿透、细胞表面的靶点拷贝数以及ADC的内化和降解强烈影响着细胞内的自由载荷浓度。
因此，负载在低浓度时必须高效，50%抑制浓度（IC50）在低至亚纳摩尔范围内。其他因素（如血浆和酸性条件下的分子稳定性、结合位点的可及性或溶解度）[20]至关重要。多年来，有效载荷基本上由两类代表:微管抑制剂，包括美登素类化合物（maytansinoids）和auristatin，以及DNA烷化剂，如calicheamicins。
图4. ADC管线中的有效载荷多样性：微管蛋白结合剂(深蓝色)、拓扑异构酶1抑制剂(红色)和DNA靶向剂(灰色)，以及数量有限的杂项化合物(黄色)
难以接受的毒性仍然是新药开发的主要障碍。更好地预测预期严重不良事件将是减少提前终止用药的另一种方法。总体而言，这些观察结果强调了选择适当靶抗原、主动连接-负载、适当DAR值和正确肿瘤适应证的正确组合的难度。随着经过验证的靶抗原数量快速增长，有效载荷也在多样化，预计至少有一些被终止ADC靶向的抗原需要进一步开发。
4
ADC毒性
与ADC治疗相关的毒性可分为“预期的”和“未预期的”，这是基于与所考虑的有效载荷类型相关的副作用。
预期毒性作用：MMAE可引起周围神经病变，这是微管蛋白结合剂的经典副作用。这一副作用可能严重影响一些患者的生活质量，其可逆性是一个关键问题。髓系毒性是大多数细胞毒性化疗药物的常见并发症，尤其是DNA靶向药物。在calicheamicin的情况下，血小板减少是接受GO治疗的AML患者中观察到的主要毒性[21]。由于医师，尤其是血液科/肿瘤科医师对这些“预期的”血液学毒性非常熟悉，因此治疗相对简单，根据个人情况调整剂量和时间。
预料之外的毒性作用：在ADC的发展过程中，我们观察到一些意想不到的、潜在的严重或令人衰弱的毒性。如上所述，calicheamicin与肝毒性相关。在一项比较奥英妥珠单抗（Inotuzumab ozogamicin）与标准治疗的随机研究中，ADC给药与7.9%的药物性肝损伤相关，而对照组为1%，并且接受异基因干细胞移植的患者发生静脉闭塞性疾病的风险增加（27% vs .对照组9%）[22]。
在已获批准的calicheamicin中， MMAF与角膜毒性相关，多达72%的患者表现出上皮改变[23]。虽然基于MMAE的ADC通常与眼部毒性无关，但值得注意的是，由每个抗体仅结合两个MMAE分子制备的两种MMAE- ADC对角膜上皮显示出可逆的毒性[24]。这些ADC的药代动力学分析表明，总体全身性暴露较高，这可能导致了这一意外发现。眼部毒性倾向可能是基于抗微管蛋白的ADC的一类效应，因为DM1和DM4 - ADC也可引起脱靶眼部毒性[25]。这种ADC介导的眼部毒性的潜在原因尚不清楚。
这些不同毒性的潜在机制尚不完全清楚，可能涉及Fc介导的ADC内化（伴随正常组织内载荷的释放）、靶抗原在肿瘤外的表达、通过胞饮作用或类似的细胞过程对ADC的非特异性摄取、全身或特定正常组织环境中载荷的酶促释放，或者在载荷介导的组织损伤背景下Fc介导的炎症效应。虽然含有蛋白酶可裂解MMAE的ADC引起的中性粒细胞减少症被归因于通过分化中性粒细胞实现的细胞外连接子蛋白水解，但需要付出大量努力来评估这一常见临床副作用的根本原因。
关于ADC毒性的一个关键概念是在靶效应和脱靶效应。ADC可与低水平表达靶抗原的健康组织结合并内化，但很大一部分毒性可归因于脱靶结合。此外，尽管它们优先靶向肿瘤，但大部分ADC剂量将定位于健康组织[26]。
由于过去10年间连接体和接合化学的改进，现在已经避免了快速的全身释放有效载荷，但血浆中释放的一些有效载荷可能与白蛋白或其他蛋白质结合[27]。Fc结构域上相对较高比例的无半乳糖基化聚糖可能有利于在髓样细胞、内皮细胞和肝细胞富集的组织中发生脱靶ADC毒性，因为这些细胞表达高水平的甘露糖受体[28]。
由于ADC将越来越多地用作一线药物或辅助治疗，其长期安全性和副作用的可逆性将变得越来越重要。一个重要的问题是某些有效载荷（特别是DNA靶向药物）可能产生的诱变效应。一些患者的周围神经病变可能是不可逆的，这强调了有必要调整用药方案并密切随访有风险的患者。另一个关键问题是，根据年龄、性别、既往治疗的类型和数量、合并症或基因特征等变量，确定某些患者是否需要特定的给药时间表。
5
ADC在未来将如何发展？
1
触发免疫原性细胞死亡
越来越多的研究正在解决ADC的免疫刺激特性。除了免疫刺激剂本身的偶联（如免疫刺激抗体偶联物[immune-stimulating antibody conjugate, iADCs]）外，ADC还可以诱导免疫原性细胞死亡（immunogenic cell death, ICD），从而促进抗肿瘤免疫应答[29, 30]。ICD是死亡细胞发出佐剂信号，导致适应性免疫应答的过程，可由某些类型的细胞毒性化疗药物或靶向药物引起。ICD的诱导可能是ADC联合免疫检查点抑制剂有效的原因，尤其是在霍奇金淋巴瘤等免疫浸润丰富的疾病中。
2
靶向细胞外抗原
抗肿瘤ADC的最初模式是基于细胞内释放细胞毒性载荷，这依赖于内化。旁观者效应以及有效载荷在肿瘤内扩散的能力取决于有效载荷的理化性质和效力[31]。靶向肿瘤微环境细胞外成分的非内化抗体是这一规则的例外。将ADC明确导向细胞外靶点的方法是基于以下观点：在许多ADC靶向实体瘤的机制中，细胞外释放可扩散的旁观者有效载荷可能是一个未被充分认识的组成部分。
3
消耗免疫抑制肿瘤环境
靶向肿瘤细胞本身和细胞外抗原的第三种方法是消耗免疫细胞。Saha等证明，在接受异基因造血干细胞移植的小鼠中，抗CD45 ADC可成功清除骨髓，提示有可能避免全身照射或强效烷化剂暴露[32]。Heidelberg使用鹅膏蕈碱作为载荷的ATAC技术能够诱导免疫原性细胞死亡，与ICI联用具有协同效应。随着我们对免疫抑制细胞在肿瘤微环境中作用的认识的增加，ADC可能被开发用于清除特定群体，如调节性T细胞、2型巨噬细胞或髓源性抑制细胞。
6
未来展望
通过ADC靶向递送细胞毒性载荷在表达ADC靶点的多种癌症组织学中具有抗肿瘤活性的潜力。值得注意的是，分子靶向递送到癌细胞的可能性已经扩展到化疗有效载荷之外。例如，关于结合放射性核素，目的是选择性地递送放射性有效载荷。此外，人们正在尝试将ADC与免疫刺激分子偶联，以诱导靶向抗肿瘤免疫应答和/或协同免疫检查点抑制。重大进展也影响了传统化疗有效载荷的偶联——携带双重不同有效载荷的ADC最近在HER2阳性BC模型中显示出克服HER2异质性的能力。另一种有前景的策略涉及将有效载荷偶联到抑制多条通路或调节免疫效应物和肿瘤细胞之间界面的双特异性抗体。
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