转自：泰格医药
一、在治-新用药者设计的操作步骤
在治-新用药者设计中除了对首次用药的研究药物者和对照药物者进行匹配之外，关键是为对照药换用新药者匹配合适的对照药比较者，主要包括以下步骤：
步骤1，形成一个包含对照药物和研究药物所有使用者的基础队列（A base cohort）。定义研究药物使用者将包括首次接受研究药物治疗的患者和从对照药物换用研究药物的患者，以及对照药物的首次使用者和既往使用者。
步骤2，对于每个研究药物使用者，形成暴露集(Exposure set)，该暴露集包括先前对对照药物具有相似累积暴露程度的对照药物使用者。对照药的累积暴露程度的定义包括，基于时间的暴露集（自首次用药以来的时间）（图1）、基于处方的暴露集（自首次用药以来的药物处方数量）（图2）和混合暴露集（基于时间和基于处方次数的组合）（图3）。
步骤3，对于每个研究药物使用者，通过时间依赖倾向评分（Time-conditional propensity scores）从他们的暴露集中识别最相似的对照药物比较者。研究对象换用研究药物或继续使用对照药物的倾向评分，即相应暴露集对应的相同时间（比如同一日历年份）的依时变化（time-varying）的患者特征函数，可通过拟合时间依赖Cox比例风险模型（Time-dependent Cox proportional hazards model）或等效的条件logistic回归模型进行估计。
步骤4，在每个暴露集中，将研究药物使用者与具有最相似时间依赖倾向评分的对照药物使用者进行匹配。匹配通常按时间顺序进行，无需更换（即，一旦匹配到对照组，患者就不会作为后续研究药物使用者）；或者，在合适的潜在对照药比较组相对较少的情况下，可以考虑匹配与替换（其中对照药比较者可以在匹配过程中重复使用）。
步骤5，步骤1-4产生了一个匹配的队列，其中包含从未用药的研究药物首次使用者和在治-新用药者，并与对照药物比较者相匹配。之后根据研究需要选择定义在治-新用药者的随访，一种是以换药的时间节点区分，时间节点之前作为对照组并在换药时删失，时间节点之后纳入为新用药者并匹配对照药比较者；另一种是不再重复使用已作为对照药比较者的患者，并在换药时记为删失。匹配完成后使用相应的统计分析方法评估治疗效果。
图3 混合暴露集。通过日历时间以及基于时间的暴露集和基于处方的暴露集的倾向评分进行匹配合并。其中黑色用药者为匹配不合格的对照药比较者[1]
二、在治-新用药者设计在回顾性数据库研究中的应用实例
该研究是关于成人骨质疏松患者使用地舒单抗(denosumab）或双磷酸盐(bisphosphonate)对于降低2型糖尿病发生的效果的比较[2]。
该研究是一项基于已有数据库的回顾性队列研究，考虑到真实世界中，约80%使用地舒单抗的骨质疏松患者曾用过另一种抗骨质疏松药（比如双磷酸盐），因此该研究采用了在治-新用药者设计。终点指标是2型糖尿病发病率；研究对象为≥45岁使用了地舒单抗或口服双磷酸盐的骨质疏松患者；数据来源为1995-2021年英国基本医疗保健数据库（UK primary care database）；研究设计采用目标试验模拟（target trial emulation）和在治-新用药者设计，纳入了4301例地舒单抗的新用药者，通过倾向评分与21038名使用口服双磷酸盐的患者匹配；统计方法采用Cox比例风险模型估计地舒单抗VS口服双磷酸盐发生2型糖尿病的风险比和95%置信区间；研究结果显示与口服双磷酸盐相比，换用或首次使用地舒单抗可降低32%的2型糖尿病风险(HR: 0.68, 95% CI: 0.52 -0.89)，此外，2型糖尿病高危人群（如糖尿病前期(HR: 0.54, 95%CI: 0.35-0.82或肥胖HR: 0.65, 95%CI: 0.40-1.06）使用地舒单抗可能会进一步降低糖尿病的风险。
该研究采用了在治-新用药者设计（图4），首先从数据库中纳入所有1995年-2021年间使用了抗骨质疏松药物的患者，以首次处方该药的时间为队列开始时间。从该队列中，选择一个基础研究队列，包括在2010年7月1日至2021年12月31日期间开始使用地舒单抗或口服双磷酸盐的患者。之后，将地舒单抗用药者分为两类：一类是由口服双磷酸盐换用地舒单抗的用药者（在治-新用药者），另一类是将地舒单抗作为首个抗骨质疏松药的新使用者。该研究将换药日期或首次用药日期作为索引日期（index date）。对于每一例换用地舒单抗的患者，匹配了多达5名继续口服双磷酸盐并在索引日期时具有相同用药持续时间的对照药比较者；而对于每一例首次新用药者，将其与多达5名首次口服双磷酸盐的新用药者进行了匹配。
该研究采用条件Logistic回归计算相对于继续使用口服双磷酸盐，换用地舒单抗的倾向评分，对于换用或首次使用地舒单抗的用药者，匹配与之最接近的口服双磷酸盐对照药比较者。依据相关文献和学科专业知识，考虑与2型糖尿病相关的潜在混杂作为匹配因素，其中，可测量混杂包括索引日期时的年龄、性别、吸烟、饮酒、BMI、社会经济剥夺指数(socioeconomic deprivation index)、居住状况、口服双磷酸盐持续时间、严重骨质疏松性骨折病史、合并症（心血管疾病、高血压、高胆固醇血症、慢性阻塞性肺病、抑郁症、糖尿病前期）和合并用药（降压药、他汀类药物、糖皮质激素和抗抑郁药）；而一般健康状况等未测量混杂则采用替代指标，包括合并症（痴呆，慢性心衰、充血性心脏病、外周血管疾病、其他循环疾病、静脉血栓栓塞、焦虑、消化性溃疡、肾脏疾病和癌症）和相关合并用药（非甾体抗炎药、阿司匹林、口服抗凝剂和质子泵抑制剂）；以及患者的就诊行为指标，就诊次数和住院次数。经过匹配，两组患者的基线特征一致。
三、结语
随着越来越多的观察性真实世界疗效比较研究采用既往的回顾性健康医疗数据库作为数据来源，与仅纳入首次用药患者的新用药者设计相比，在治-新用药者设计不仅能够控制基于回顾性数据库的研究中常见的偏倚，而且由于纳入了真实医疗环境中占绝大多数的老药换用新药的患者，也大大提高了研究的外推性（外部效度），因此，这一设计方法可以作为今后这类研究的一个推荐设计选项。
撰写 | 张恒
审核 | 孙丽霞
