转自：南模生物
作为先天性免疫信号通路的一部分，STING在免疫和非免疫细胞中普遍表达。STING激活已被证明可以促进肿瘤免疫循环，重塑肿瘤微环境，并最终消除肿瘤细胞。STING的免疫调节作用使其成为肿瘤免疫治疗领域的明星靶点。
STING简介
干扰素基因刺激物(Stimulator of Interferon Genes,STING)是先天性免疫系统中的一种关键蛋白质，主要以对称二聚体形式存在于内质网膜上。STING蛋白由C末端结构域(CTD)和跨膜结构域(TM)组成。TM结构域，也称为N-末端区域，由四个假定的跨膜区组成，即TM1-4。该N-末端区域在物种间是保守的，具有重要的内质网膜支持作用。另一方面，CTD由配体结合域(LBD)或C末端尾部(CBD)和C末端尾部(CTT)组成。STING的CTD通常负责结合、蛋白质相互作用和信号转导。
胞质DNA传感器cGAS与来自垂死细胞、病毒和细菌的外源DNA相互作用,在ATP和GTP存在的情况下催化合成第二信使2'3'-cGAMP，后者和细菌来源的环二核苷酸（CDNs）都可诱导STING的激活。STING被激活后，从内质网转移到高尔基体，在高尔基体区激活了TBK1和IKK，分别使IRF3和IκBα（NF-κB的抑制物）磷酸化。然后IRF3和IκBα二聚体进入细胞核，触发了促炎症细胞因子的转录和翻译，如I型IFN、TNF和IL6，这些细胞因子是抗微生物防御和抗肿瘤作用的先决条件。因而调节STING活性最近已成为免疫学领域治疗癌症、自身免疫性疾病和炎症性疾病的一种极具吸引力的治疗策略。
cGAS-STING信号通路的抗肿瘤作用
研究表明，cGAS-STING信号通路与肿瘤的发生密切相关，该信号通路通常被认为是肿瘤免疫的有效调节器。当肿瘤细胞中的cGAS-STING通路被激活时，会诱导IL-6、I型IFN等细胞因子的产生，导致肿瘤细胞凋亡或死亡。此外，cGAS-STING信号通路通过I型IFN等细胞因子，促进T细胞、DC、NK细胞等免疫细胞的成熟和产生，在激发或增强天然免疫和获得性免疫中发挥重要作用，从而触发有效的抗肿瘤免疫效应。
在肿瘤微环境中，DC中的cGAS-STING在肿瘤特异性CD8+T细胞的交叉递呈和启动中起着重要作用。肿瘤来源的DNA可被树突状细胞如蛋白质抗原摄取，导致I型IFN上调。I型IFN通过促进抗原保留和CD8+DC存活来加强DC的交叉提呈。与I型IFN共同培养的DC显示CCR7的表达增加，这表明其淋巴归巢能力增强。此外，I型IFN上调多种Th1趋化因子的表达，包括CXCL9和CXCL10，这对APC的归巢和细胞毒性T淋巴细胞的运输是至关重要的。
靶向STING靶点药物的研发现状
鉴于激活STING信号通路在抗肿瘤免疫中的重要性及其在大量临床前研究中具有前景的抗肿瘤活性，已有近二十种STING激动剂进入临床研究，以评估其在各种癌症患者中的安全性和有效性。其中，成都先导的HG381是首个在中国获批开展临床试验的STING激动剂，其基于公司特有的DNA编码化合物库（DEL）技术自主研发。
表1.处于临床开发阶段的STING靶点相关药物
（来源：医药魔方NextPharma®数据库）
南模生物STING靶点相关模型
南模生物自主构建了STING相关的单/双靶点人源化小鼠模型，为深入研究与STING靶点相关的药物功效、效能和安全性检测提供了强有力的工具。此外，南模生物还研发了一系列STING相关的基因修饰小鼠模型，以解决该基因的功能及机制研究需求，欢迎前来咨询！
* 动物状态以实际咨询为准
hSTING mice
“ 蛋白表达验证
图4.FACS检测STING人源化小鼠CD4+T细胞中人源STING的表达。结果显示：STING人源化杂合子小鼠外周血、脾脏、胸腺及淋巴结的CD4+T细胞中人源STING表达活跃。
图5.FACS检测STING人源化小鼠CD8+T细胞中人源STING的表达。结果显示：STING人源化杂合子小鼠外周血、脾脏、胸腺及淋巴结CD8T细胞中人源STING表达活跃。
图6.FACS检测STING人源化小鼠心脏和肺中人源STING的表达。结果显示：STING人源化杂合子小鼠心脏和肺中人源STING表达活跃。
南模生物深耕基因编辑领域，提供全方位模式生物服务，包括基因修饰成品模型供应、个性化模型定制、饲养繁育、表型分析、药效评价等，满足不同实验室需求。
Reference：
[1]Oduro PK, Zheng X, Wei J, et al. The cGAS-STING signaling in cardiovascular and metabolic diseases: Future novel target option for pharmacotherapy. Acta Pharm Sin B. 2022;12(1):50-75. doi:10.1016/j.apsb.2021.05.011
[2]Zheng J, Mo J, Zhu T, et al. Comprehensive elaboration of the cGAS-STING signaling axis in cancer development and immunotherapy. Mol Cancer. 2020;19(1):133. Published 2020 Aug 27. doi:10.1186/s12943-020-01250-1
[3]Luo K, Li N, Ye W, Gao H, Luo X, Cheng B. Activation of Stimulation of Interferon Genes (STING) Signal and Cancer Immunotherapy. Molecules. 2022;27(14):4638. Published 2022 Jul 20. doi:10.3390/molecules27144638
