转自：研发客
国外siRNA研发经历了从罕见病向常见病拓展的过程，而本土公司不少直接从慢病下手。
在高血脂症、乙肝等适应症方向，竞争已趋白热化；与此同时，大睿生物、舶望制药、圣诺医药等提到，用于其他慢病适应症产品研发的技术平台正在加速布局。
未来生产成本继续降低，肝外递送、控制内涵体逃逸速度进一步成熟，siRNA在慢病治疗上或能大展身手。
随着诺华siRNA降脂药英克司兰（Leqvio，inclisiran）在中国获批上市，siRNA进军国内慢病市场的号角正式吹响。
该产品有多家国内公司跟进研发。此外，研发客梳理临床阶段产品发现，国内siRNA研发看似疫情后才逐渐兴起，但短时间内大量公司涌入，多个适应症赛道已呈现拥挤状况（详见下表）。
高血脂、乙肝两大主战场
国内siRNA产品布局，呈现与全球不同的发展特点。
国外siRNA研发经历了从罕见病向常见病拓展的过程。辰元创投siRNA行业研究报告提到，目前全球21种处于研发后期的siRNA药物中，18种为罕见病用药，已获批产品多数圈定在罕见病范围，近期才有更多早期阶段产品面向常见慢性病开发。
然而，本土siRNA公司不少直奔慢病开展产品研发，重点关注领域在心血管疾病、乙肝病毒感染、肿瘤、眼科等。临床阶段仅舶望制药的BW-20805、维亚臻的VSA001和中美瑞康的RAG-17等少数产品，适应症属罕见病范畴。
在上表中，针对心血管疾病的产品占据近半壁江山，其中特别要提到高血脂症。表中的23个品种，有6个针对高血脂症开发，涉及3个不同靶点，目前均处于1期临床阶段。其中PCSK9靶点相关产品数量最多，苏州瑞博的RBD7022是该靶点国内首个临床获批品种。
siRNA药物入局慢病市场，首先就是由诺华和Alnylam联合开发的PCSK9靶向降脂药英克司兰拉开序幕。英克司兰于2020年底首先在欧盟获批上市，诺华财报显示该产品2022年全球销售额达1.12亿美元。
今年7月，FDA还批准将英克司兰的适用人群，从动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH），扩大至覆盖面更广的原发性高脂血症人群。而在新适应症获批前，GlobalData就预测2027年，英克司兰销售额有望达到25亿美元，将超过已上市的PCSK9抗体产品。
这似乎也就能理解国内研发者竞相追逐PCSK9靶点的热情。
另外，乙肝也是国内siRNA研发的热门方向，上表中同样有6个乙肝产品在列，其中苏州博瑞的RBD1016及腾盛博药的BRII-835进入2期临床阶段。同时乙肝方面还频繁发生siRNA产品授权交易，腾盛博药的BRII-835、齐鲁医药的AB-729均为国外引进品种。另外，特宝生物近期也与Aligos Therapeutics建立乙肝产品开发合作。
欧洲肝脏研究学会（EASL）2023大会新公布的数据，透露出乙肝功能性治愈的曙光。siRNA药物VIR-2218+聚乙二醇干扰素治疗组在2期临床研究停药后24周，仍有15%受试者维持HBsAg的清除状态，其中治疗结束时anti-HBs水平>500 mIU/mL的受试者，100%维持HBsAg清除状态。这项研究由Vir Biotechnology和Alnylam共同推进，腾盛博药引进合作的品种BRII-835也即VIR-2218。
苏州瑞博在EASL2023上也公布了RBD1016治疗乙肝的最新临床数据：1b期研究显示，该产品单次给药可长效降低HBsAg，多次给药显示更大的HBsAg降幅，且总体安全性和耐受性良好。目前，RBD1016国际多中心2期临床申请已获欧盟批准。
大公司似乎对乙肝产品更加感冒。上表中，参与高血脂症产品研发的大公司仅君实生物一家，但其也没有加入PCSK9队列，产品在靶点选择上独树一帜。而乙肝siRNA药物研发，复星医药、齐鲁医药、恒瑞医药、正大天晴等大公司悉数入场。未来siRNA药物在乙肝适应症上的研发竞赛可能异常激烈，就像现今的Her2靶向ADC。
更多适应症已在酝酿
但国内研发的siRNA产品，适应症并非仅限于上述两个方面。在其他适应症中，还有产品研发进度处于全球领先位置。
如在肿瘤领域，圣诺医药的STP705在瘤内给药治疗鳞状细胞原位癌上的研究，已进行至3期临床阶段。圣诺医药创始人及CEO陆阳博士表示，计划在两年左右向监管机构递交该产品的新药上市申请，目前国内外尚未有针对肿瘤适应症的siRNA产品获批。
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另外，根据圣诺医药提供的数据，靶向 TGF-β1/COX-2的STP707静脉给药治疗多种实体瘤的“篮式”1期临床试验也进入尾声。该研究近50位晚期癌症患者参与，分为6 个不同剂量治疗队列，试验展示出不错的安全性，且已观察到多位患者病情稳定，包括在胰腺癌末线病人中的显著作用，其中一位胰腺癌末线患者病情稳定达330天。
siRNA进击慢病市场的野心越来越大，除上述适应症外，近期国内外数据显示，产品在中枢神经、高血压、自身免疫等领域已是多点开花。
例如，Alnylam靶向淀粉样前体蛋白产品ALN-APP，其近日公布用于早发型阿尔茨海默病治疗的1期临床中期结果。在接受ALN-APP 75mg一次鞘内注射的患者中，脑脊液可溶性APPα（sAPPα）和可溶性APPβ（sAPPβ）最大降幅达84%和90%，且6个月时sAPPα平均降幅仍大于55%，sAPPβ大于65%。
