转自：药明康德
近日，Chimerix公司公布了其潜在“first-in-class”的小分子候选疗法ONC201治疗H3K27M突变型弥漫性中线胶质瘤（H3K27M-DMG）的积极临床试验数据。结果显示，与历史对照相比，放疗后接受ONC201一线治疗的患者的中位总生存期（mOS）在统计学上显著增加（21.7个月对比12个月，p<0.0001）。该结果已发表在同行评议期刊Cancer Discovery上。
H3K27M-DMG肿瘤通常在儿童和年轻人中发病，目前唯一可用的治疗方法是放疗。然而，这些肿瘤位于大脑的关键区域，因此进行放射治疗具有挑战性。H3K27M-DMG是最难治疗的肿瘤之一，此前已开展过超过250项针对该病的临床试验，但均未能改善患者的临床结局。
ONC201是一款口服小分子多巴胺受体D2（DRD2）拮抗剂和酪蛋白溶解蛋白酶（ClpP）激动剂。阻断DRD2可以抑制RAS信号通路，而激活ClpP可以促进降解细胞线粒体中与癌细胞存活相关的蛋白。这两个作用结合在一起，可以选择性诱导肿瘤细胞的凋亡。尽管ONC201最近在H3K27M-DMG患者中显示出了疗效，但其背后的机制尚未得到完全澄清。
此前，美国FDA已授予ONC201治疗成人复发性H3K27M突变型高级别胶质瘤的快速通道资格、治疗H3K27M突变型胶质瘤的罕见儿科疾病资格，以及治疗胶质母细胞瘤和恶性胶质瘤的孤儿药资格。
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此次公布的数据来源于两项已完成的多中心临床研究，报告71例接受ONC201治疗的H3K27M-DMG患者的生存分析结果，ONC201在预后差且治疗选择少的患者群体中显示出有希望的治疗效果。首次放疗后、复发前接受ONC201治疗的患者的mOS为21.7个月，而复发后接受治疗的患者的mOS为9.3个月。
除了评估临床结果外，该研究还初步揭示了ONC201治疗H3K27M-DMG的潜在机制，即ONC201能够破坏代谢途径并逆转H3K27M突变的表观遗传学后果（H3K27的甲基化缺失）。
目前，ONC201治疗H3K27M-DMG患者的前瞻性3期临床试验正在北美、欧洲、英国、以色列及亚洲在内的11个国家和地区积极招募患者，以继续评估ONC201的有效性。
参考资料：
[1] Chimerix Announces Data Highlighting Clinical Efficacy and Molecular Mechanisms of Response to ONC201 Treatment of H3 K27M-Mutant Diffuse Midline Gliomas Published in "Cancer Discovery". Retrieved August 18，2023，from https://www.globenewswire.com/news-release/2023/08/16/2726539/25619/en/Chimerix-Announces-Data-Highlighting-Clinical-Efficacy-and-Molecular-Mechanisms-of-Response-to-ONC201-Treatment-of-H3-K27M-Mutant-Diffuse-Midline-Gliomas-Published-in-Cancer-Discov.html
[2] Chimerix’s Drug Candidate Improves Survival for Patients with Incurable Brain Tumor. Retrieved August 18，2023，from https://www.biospace.com/article/chimerix-s-drug-candidate-improves-survival-for-patients-with-incurable-brain-tumor/
[3] Venneti S, Kawakibi AR, Ji S, et al. Clinical efficacy of ONC201 in H3K27M-mutant diffuse midline gliomas is driven by disruption of integrated metabolic and epigenetic pathways [published online ahead of print, 2023 Aug 16]. Cancer Discov. 2023;CD-23-0131. doi:10.1158/2159-8290.CD-23-0131
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