谈一谈两个经典靶点！EGFR/HER3及双抗ADC

转自：药时空

EGFR、HER3虽是研究已久的老靶点，但抗体、ADC等大分子药物的开发却多有坎坷。HER3尚未有靶向药物获批，EGFR抗体在NSCLC获批有两款抗体，但也仅Amivantamab双抗撑得起门面。下文通过回顾对比早期临床项目，看看两个经典靶点与ADC结合之下的BL-B01D1有何特别之处？

01

EGFR ADC

艾伯维开发Depatuxizumab Mafodotin（ABT-414）由EGFR抗体ABT-806、单甲基澳瑞他汀-F（MMAF）毒素，通过不可裂解的马来酰亚胺己基连接子偶联，DAR值为4。艾伯维强调了ABT-806抗体，对比西妥昔单抗与panitumumab对EGFR亲和力较弱，降低了对正常组织的副作用。

ABT-414以胶质母细胞瘤（GBM）为主要开发方向，在I期临床中显示出治疗潜力，也同时发现存在较高的眼毒性（91%）。最终ABT-414在新发GBMIII期以及复发GBM II期两项临床中，主要终点OS与对照组间没有显著性差异。ABT-414曾在1/2 期临床中探索在鳞状NSCLC等实体瘤的治疗潜力，但是并未继续推进。

艾伯维第二款EGFR ADC ABBV-221，由AM1抗体与单甲基奥瑞他汀-E（MMAE）毒素组成，DAR值为3。ABBV-221提高了抗体部分对EGFR的亲和力，AM1比AT806亲和力提高10倍，不过仍保持低于西妥昔单抗，三者KD值分别为2.2E-07M、2.3E-06M、4.0E-9M。     

图1 AM1、AT806、西妥昔单抗结合EGFR亲和力数据（来源：资料1）       

临床前研究显示，亲和力提高以及Kd降低，让ABBV-221在肿瘤摄取上要优于ABT-414。同时，抗体部分亲和力提高（非更换MMAE毒素），也增强了ABBV-221体内抗肿瘤活性。为降低眼毒性，也将MMAF毒素换为MMAE。不过ABBV-221在I期临床后便终止开发，原因为疗效与安全性不及预期。

Forbius公司的AVID100由高亲和力抗体MAB100，通过可剪切连接子与微管抑制剂 DM1偶联。MAB100结合EGFR的KD值为2 nM（和西妥昔单抗在一个数量级），采用了能够阻断EGFR功能的抗体，在临床前研究中有效降低了眼部不良反应。RP2D约为6 mg/kg Q3W（实体瘤），Forbius称是已报道的美登素类payload ADC中最高RP2D，不过这款产品在II期临床阶段终止。

乐普生物MRG003,为高亲和力人源化EGFR抗体（亲和力比西妥昔单抗提高约6至7倍），换为可降解的vc接头连接MMAE毒素。在已上市ADC药物中，Polivy、Padcev、Tivdak、维迪西妥均采用了vc-MMAE组合，相比当下热门的拓扑异构酶I抑制剂容易引发ILD，MMAE在这方面占有优势。MRG003 I期临床中表现出良好的安全性，大部分AEs程度较轻，≥3级TRAE主要为血液毒性，EGFR相关皮肤AE发生率也比西妥昔单抗、帕尼单抗报道的更低。

图2 MRG003晚期实体瘤I期临床中≥10%TRAE（来源：资料2）

小结：艾伯维在两款ADC的抗体筛选过程中，强调了ADC抗体部分的亲和力比已上市EGFR单抗要低，防止EGFR相关AE过高，最终却未能有所收获。而乐普MG003选用高亲和力抗体结合成熟的vc-MMAE平台，反也有不错的安全性表现，包括已上市的Akalux（Cetuximab sarotalocan），抗体部分也是直接用了西妥昔单抗。

02

EGFR双抗ADC

双抗或双抗ADC药物的开发的根本目的在于增效、减毒，期望通过多通路作用增强疗效，以及提高对肿瘤靶向性减低外周副作用。针对像正常组织也有表达的EGFR靶点，双靶药物能够实现降低外周在靶毒性更为重要。

德国Merk对EGFR/MUC1 ADC的介绍中，强调了通过双靶点定位提高特异性降低副作用，同时协同结合增加肿瘤内化率增强毒素作用的设计思路。

图3 德国默克EGFR/MUC1 ADC（来源：公开资料）

阿斯利康的EGFR/cMet双抗ADCAZD9592，通过可切割Linker将抗体与TOP1i载荷AZ14170132偶联，相较于EGFR，AZD9592对cMet具有更高的亲和力（＞15 倍）。根据阿斯利康的专利，在与同一cMet臂B0957组合的双抗中，EGFR臂为高亲和力的DQ6（KD=5.9 nM）是，EGFR臂是内化作用的主要驱动；EGFR臂换为亲和力较低的RAA22（KD=45 nM）时，需要EGFR与c-Met臂共同参与才能有效内化（原文如下）。

另外两个可参考的双抗的案例为罗氏的EGFR/HER3双抗duligotuzumab，强生的EGFR/c-Met双抗amivantamab。

Duligotuzumab主要通过亲和力筛选获得Fab，双抗对HER3的选择性稍高于EGFR，亲和力Kd值分别为0.4 nM、1.9nM（比值为4.75倍），体外活性优于单独使用西妥昔单抗或HER3单抗。在II期临床中联用FOLFIRI治疗晚期CRC，duligotuzumab未能优于西妥昔单抗，因为早期胃肠道毒性等AE过高，患者过早地减少了化疗药物剂量导致ORR下降。

相对比duligotuzumab，amivantamab的筛选过程则更为严谨，亲和力检测，联同体外实验如EGFR磷酸化、MET磷酸化、癌细胞增值抑制的多层筛选才确定的。Amivantamab对MET结合亲和力是EGFR的35倍，KD值分别为0.04nM、1.4nM。Amivantamab已获批EGFR20ins NSCLC二线治疗，整体安全性可接受，EGFR相关AE主要为1-2级。

阿斯利康的专利提示，EGFR双抗筛选过程中对不同靶点亲和力的选择与平衡。在上文几款（候选）药物中，双抗对EGFR的选择都弱于另一靶点。结合早期艾伯维两款EGFR ADC的开发思路，这样设计的好处是，适当地降低对EGFR亲和力进而减少靶点相关AE，再提升对另一个靶点亲和力加强肿瘤特异性。

百利天恒子公司公开的EGFR/HER3双抗专利US2022075445（根据公司招股书，这个专利应该是双抗SI-B001，即BL-B01D1 ADC的抗体部分的说明）中，双抗对EGFR选择性比HER3更高，KD值相差1~2个数量级，思路基本和上述相反。

图5 百利天恒EGFR/HER3双抗亲和力数据（来源：资料4）

BL-B01D1在晚期实体瘤（NSCLC\NPC\HNSCC\SCLC）临床研究中具有可接受的安全性，≥3级TRAE主要为血液毒性，EGFR相关AE发生率较低均为1-2级，如皮疹13%、腹泻17%、恶心33%。对比在不同患者人群中EGFR/HER3双抗的副作用，duligotuzumab在治疗晚期CRC中皮疹、腹泻、恶心发生率为79%、91%、49%。

图6 BL-B01D1在晚期实体瘤中的安全性（来源：公开资料）

目前看来，BL-B01D1的确一定程度上EGFR相关AE，也许双靶点中对EGFR选择性高的思路也是可行？这里也对应了上文中提到的MRG003和Cetuximab sarotalocan的设计。

03

HER3 ADC

第一三共的HER3 ADC（U3-1402，HER3-DXd）由patritumab抗体通过可裂解的四肽连接子与DXd偶联，DAR值为8。2023JSMO上公布的最新数据显示，在既往接受EGFR-TKI±PBC治疗失败的EGFR突变NSCLC，cORR=40%，DCR=78.4%，mDOR=7.6个月，mPFS=6.4个月，mOS=15.8个月。

图7 U3-1402在TKI耐药NSCLC中疗效（来源：2023JSMO）

Patritumab其实也是一款在NSCLC III期临床中失败的HER3抗体，在第一三共通过DXd ADC平台的改造，重新点燃了HER3靶向治疗NSCLC的希望。

04

BL-B01D1

百利天恒BL-B01D1的产品设计整体看来是make sense的，包括双抗体部分对EGFR有更高的选择性，毒素也是应用成熟的喜树碱类payload技术。从目前临床数据看来，安全性没有太大问题EGFR相关AE发生率较低，而有关BL-B01D1的临床疗效的讨论比较多。

BL-B01D1在EGFRmut NSCLC患者中，早期公布的数据中ORR为87.5%（n=16），最新数据中却下降到63.2%（n=38）。在EGFRwtNSCLC人群中ORR为44.9%（n=49），比早期在15例患者中33%的ORR有所提升。推测是因为早期患者样本量较少，外加细分患者入组对数据造成较大影响，如EGFR不同突变类型，或伴有不同驱动基因等。

图8 BL-B01D1在EGFRmut NSCLC中疗效评价（来源：公开资料）      

U3-1402也有相似的情况发生，在EGFRwt携带驱动基因（如KRAS\NRAS\ALK\ROS1等）的NSCLC患者中（NCT03260491），早期ORR为35%（n=17），最新数据中为28.6%（n=21）。

另外一个导致ORR下降的可能原因是，早期获得PR的患者出现新病灶复发（PD）的情况（如图中框出的*病例），因为目前BL-B01D1治疗后只有部分患者进行1次肿瘤评估，PR也包含了治疗中的患者，ORR数据还不算成熟，不比confirmend ORR有信服力。

图9 BL-B01D1在晚期实体瘤中疗效评估（来源：资料5）

因此，我们应该审慎地看待早期小样本数据，BL-B01D1的疗效也需要更多的临床数据验证，在PFS、DOR数据公布后才好进一步说明。另外，EGFR突变、EGFR阴性NSCLC应当都是需要做III期对照临床上市，BL-B01D1要走的路还很长。

参考资料

1、Characterization of ABBV-221, a Tumor-Selective EGFR-Targeting Antibody Drug Conjugate

2、Characterization of ABBV-221, a Tumor-Selective EGFR-Targeting Antibody Drug Conjugate

3、https://patents.google.com/patent/US20230183358A1/en    

4、WO2023028548 - BISPECIFIC TETRAVALENT ANTIBODY TARGETING EGFR AND HER3    

5、BL-B01D1, a first-in-class EGFRxHER3 bispecific antibody-drug conjugate (ADC), in patients with locally advanced or metastatic solid tumor: Results from a first-in-human phase 1 study