转自：一度医药
非酒精性脂肪性肝炎（NASH）也称代谢性脂肪性肝炎，是非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的一种严重形式，大约有15%-25%的NAFLD患者会发展为NASH，NASH患者10~15年内肝硬化发生率高达15%~25%，更严重者会发生肝癌。
全球患病人数逐年增加，但是由于发病机制复杂，NASH药物研发道路曲折漫长，多款药物折戟于临床，如Genfit公司研发的双PPAR α/δ激动剂elafibranor和吉利德的ASK1抑制剂selonsertib等，目前为止还没有一款NASH药物被FDA或NMPA批准上市，大量的临床治疗需求仍未得到满足，开发有效安全的NASH药物刻不容缓。
NASH药物根据靶点不同可以分为FXR激动剂、THR-β激动剂、GLP-1R激动剂、FGF21类似物和PPAR激动剂等。
FXR激动剂进展较快的有Intercept的奥贝胆酸、歌礼制药的ASC42、东阳光制药的HEC-96719和雅创医药的HPG1860等，但是近期FDA拒绝了奥贝胆酸的上市申请。
近期Madrigal向FDA滚动提交THR-β激动剂Resmetirom治疗伴有肝纤维化的 NASH患者的NDA，如若获批，可能会成为首款获FDA批准上市的NASH药物。
GLP-1类药物不仅在降糖减重领域表现优异的效果，在NASH领域也展现非常好的效果，其中司美格鲁肽是进展最快的，处于临床3期，但是礼来的Retatrutide和Efinopegdutide治疗NASH效果都有赶超司美格鲁肽的倾向，不知后续能否后来者居上。
其它NASH药物，如Viking的VK2809、礼来的Retatrutide、默沙东的Efinopegdutide、Akero的Efruxifermin和89bio的Pegozafermin都取得积极的结果，百花齐放，谁能拔得头筹？
NASH定义及药物类型
非酒精性脂肪肝（Nonalcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD）是指酒精和其它明确的损肝因素之外所致的肝细胞内脂肪过度沉积引发的代谢应激性肝脏损伤。
非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）也称代谢性脂肪性肝炎，主要表现为不明原因的肝内脂肪蓄积，通常伴有炎症和细胞内损伤，是NAFLD的一种严重形式，更严重者会导致肝脏纤维化、肝硬化、门静脉高压、肝癌和肝衰竭等。
NAFLD全球患病率为15%至30%，其中15%至25%的病例进展为NASH。NASH是导致肝硬化的主要原因之一，NASH患者10~15年内肝硬化发生率高达15%~25%。
从市场前景来看，NASH拥有庞大的患者基础，但大量的临床治疗需求仍未得到满足。流行病学数据显示，美国约有1500-3000万NASH患者，而中国约有5000万。
根据Evaluate Pharm和Frost & Sullivan的评估，到2025年，全球 NASH药物市场预计将达到350-400亿美元。
NASH药物根据靶点主要可以分为以下几类：FXR激动剂、THR-β激动剂、GLP-1R激动剂、PPAR激动剂、ACC抑制剂、FGF19和FGRF21类似物核FASN抑制剂等。
治疗NASH不同的药物类型
目前除印度曾批准一款NASH药物外， FDA、EMA或NMPA都没有批准过一款针对NASH适应症的药物上市，市场前景巨大，很多公司纷纷加入研发NASH药物。
部分临床在研的治疗NASH药物
FRX激动剂
法尼酯X受体（FXR）激动剂能通过激活肝脏和小肠中的FXR来减少胆固醇向胆汁酸转化以及降低回肠对胆汁酸的摄取，从而调节胆汁酸代谢和后续的炎性反应而用来开发NASH药物。
奥贝胆酸（Obeticholic acid）是Intercept研发的一款特异性FXR激动剂，是全球首款在3期临床中取得积极结果的NASH药物。早在2019年，Intercept就向FDA递交了奥贝胆酸治疗NASH肝纤维化的NDA申请。
但是因为高剂量组瘙痒发生率高达51%（安慰剂组为19%）和潜在的心血管风险等安全性问题，FDA拒绝了加速批准治疗NASH肝纤维化。
今年1月，FDA再次受理了奥贝胆酸拟用于治疗NASH肝纤维化的NDA。但是6月22日，FDA拒绝批准奥贝胆酸的上市申请，受挫后，Intercept决定停止所有与NASH相关的投资，重组公司业务以加强其对罕见和严重肝脏疾病的关注。
其它的治疗NASH的FXR激动剂包括歌礼制药的ASC42、东阳光制药的HEC-96719和雅创医药的HPG1860等。
近期，雅创医药也展示HPG1860的临床前和临床研究最新进展：对受试者给药12周，在3mg、5mg和8mg给药组中，瘙痒发生率仅分别为9.1%、9.5%及27.3%。不同剂量组中，HPG1860均未显著增加低密度脂蛋白胆固醇的水平。在已经完成的临床2期试验中，HPG1860显示出比奥贝胆酸更好的安全性及药效。
雅创医药计划将HPG1860与新型THR-β激动剂HPG7233联合使用，以实现更好的疗效，同时保持良好的安全性。
THR-β激动剂
甲状腺激素受体β亚型（THR-β）在人体肝脏中高表达，能够调节脂代谢，有降低血脂和肝脂的作用。与此同时，THR-β还可以通过促进脂肪酸的分解和刺激线粒体的生物发生来减少脂肪毒性并改善肝功能，进而减少肝脏脂肪。因此，THR-β激动剂具备调控多种肝脏代谢通路来治疗NASH的潜力。
6月30日，Madrigal Pharmaceuticals宣布，已向FDA滚动提交Resmetirom治疗伴有肝纤维化的 NASH患者的新药申请（NDA），预计7月全部提交完成。2023年4月，FDA已授予其突破性疗法资格认定。
本次NDA的提交主要基于下面的研究结果，高、低剂量组和安慰剂组在NASH缓解且纤维化不恶化的主要终点上的发生率分别为30%、26%、10%；在纤维化改善≥1级且NASH不恶化的主要终点上，三个组的发生率为26%、24%、14%；在次要终点LDL-C降幅上，三个组分别为-16%、-14%、1%（图3）[2]。
80mg以及100mg剂量组均达到关键次要终点，LDL-C、apoB、TG、MRI-PDFF以及CAP值均显著降低（p<0.0001）（图4）。
80mg以及100mg剂量组均达到关键次要终点
除了Resmetirom之外，还有歌礼制药的ASC41、拓臻生物的TERN-501和Viking的VK2809等THR-β激动剂NASH药物，其中，VK2809是Metabasis/Viking Therapeutics联合开发的一款用于治疗NASH的THR-β激动剂，正在开展2b期VOYAGE研究。此前披露的2a期研究结果显示，治疗12周后，与安慰剂相比，VK2809治疗组患者LDL-C水平降低，MRI-PDFF测量出的肝脂含量也显著降低，安全性总体良好。
GLP-1类药物
GLP-1类药物因其显著的降糖减重效果而备受关注，随着人们对GLP-1靶点研究的深入，发现GLP-1与肝脏细胞受体结合后能降低肝脏脂肪变性、肝细胞损伤和葡萄糖输出，在NASH中能减低肝细胞炎性反应和纤维化，所以人们继续探索GLP-1类药物治疗NASH疾病效果。
目前进展最快的治疗NASH的GLP-1类药物是司美格鲁肽，处于临床3期。近期柳叶刀子刊报道了一项评估司美格鲁肽在NASH和代偿性肝硬化患者中的疗效和安全性的2期临床研究结果：48周后，肝纤维化改善且NASH未恶化的患者和NASH缓解的患者比例在各组之间没有显著差异，但肝酶、肝脂肪变性以及甘油三酯和极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）等血脂指标改善程度明显高于安慰剂组。
除此之外，还有礼来的Retatrutide和替尔泊肽、默沙东的Efinopegdutide和阿斯利康的AZD9550等。
Retatrutide是由礼来开发的一种葡萄糖依赖性胰岛素性多肽（GIP）、GLP-1和胰高血糖素（GCG）受体三重激动剂。近期，Retatrutide在NAFLD治疗中的有效性和安全性最新临床试验数据结果显示：在8mg和12mg治疗剂量下，肝脏脂肪平均相对减少率超过80%。此外，超过80%的患者的肝脏脂肪变性减少率达到70%或更高，超过85%的患者肝脏脂肪变性在48周内得到解决。
目前的试点数据以及主要2期试验的减重效果均支持进一步评估Retatrutide在NASH患者中的作用。
Efinopegdutide是由韩美(Hanmi Pharmaceutical)研发的一款每周一次GLP-1R/GCGR双重激动剂。默沙东于2020年08月与韩美签订了独家许可协议，获得了 Efinopegdutide（MK-6024）在美国和全球范围内开发、制造和商业化的独家许可，近期efinopegdutide被FDA授予快速通道资格，用于治疗NASH。
今年EASL大会上，西班牙塞维利亚大学Gomez MR在口头报告中介绍efinopegdutide的2a期研究结果。在改善肝脏脂肪含量方面：治疗24周后，efinopegdutide组的肝脏脂肪含量（LFC）相对于基线的LS均值减少率为72.7%，显著高于司美格鲁肽组的42.3% 。
在这项针对NAFLD患者的研究中，每周使用10 mg efinopegdutide治疗后LFC的减少幅度要显著高于每周使用1mg司美格鲁肽的治疗，且在不良反应方面无显著差异。
Survodutide是由勃林格殷格翰和Zealand Pharma共同开发的一种GCGR/GLP-1R双重激动剂，早在2021年，勃林格殷格翰启动Survodutide在NASH和肝纤维化（F1/F2/F3期）成人患者中的2期研究，评估Survodutide的疗效，试验预计在2023年第4季度完成。Survodutide已获得美国FDA针对其成人NASH适应症的快速通道资格认定。
FGF21类似物
成纤维细胞生长因子21（FGF21）是一种主要由肝细胞分泌的蛋白，在小鼠、猴子及临床肥胖病人中具有降体重与血脂的效果，然而天然的FGF21蛋白在体内的半衰期非常短导致成药性差，因此人们对天然FGF21蛋白进行了重组改造与修饰来开发FGF21类似物治疗NASH。
Efruxifermin（EFX）是Akero Therapeutics开发的一款融合了Fc片段的长效FGF21类似物，其半衰期可达到3~4天，可以实现每周1次或每2周1次皮下注射给药。
近期，Akero展示了Efruxifermin联用GLP-1RA治疗NASH和2型糖尿病患者的2b期数据：12周内，EFX联合GLP-1治疗的患者肝脏脂肪较基线减少65%，而单独GLP-1治疗的患者肝脏脂肪相对减少10%；EFX联合GLP-1疗法能使88%患者的肝脏脂肪正常化，单独GLP-1治疗达到的患者比例仅为10%。此外，该联合疗法对于纤维化、肝损伤、胰岛素敏感性、乃至于减重等相关的各项指标，都有较为显著的改善。
Pegozafermin是由89bio采用聚乙二醇化技术研发的一种FGF21类似物，可延长天然FGF21的半衰期和优化生物活性。近期新英格兰医学期刊发表了Pegozafermin治疗NASH的2b期临床数据：Pegozafermin治疗24周，三个剂量组纤维化改善超过1 阶段的患者比例分别为22%、26%、27%，安慰剂组这一比例为7%。NASH症状清除且没有纤维化恶化的患者比例分别为37%、23%、26%，安慰剂组这一比例为2%。
小结
NASH药物由于巨大的市场前景而备受关注，很多药企纷纷加入布局，如Madrigal、礼来、诺和诺德、默沙东和阿斯利康等，国内也有很多药企开发NASH药物，但是大多数处于临床早期，如拓臻生物TERN-101和TERN-501、东阳光药业HEC-96719和雅创医药的HPG1860等。
NASH药物根据靶点不同可以分为FXR激动剂、THR-β激动剂、GLP-1R激动剂和PPAR激动剂等。
近期，FDA拒绝了FXR激动剂奥贝胆酸的上市申请，给FXR激动剂泼了一盆冷水，但是雅创医药的FXR激动剂HPG1860显示了比奥贝胆酸更好的效果和安全性。
Madrigal 向FDA滚动提交THR-β激动剂Resmetirom治疗伴有肝纤维化的 NASH患者的新药申请，如果获批，即将成为首款获FDA批准上市的NASH药物。
司美格鲁肽是在NASH领域进展最快的GLP-1类药物，目前处于临床3期，除此之外，礼来的Retatrutide和替尔泊肽、默沙东的Efinopegdutide和阿斯利康的AZD9550都在开发针对NASH适应症，其中礼来的Retatrutide最近公布的临床试验数据显示非常强的治疗NASH潜力，与安慰剂相比， 所有剂量的Retatrutide治疗均显示出更强大的肝脏脂肪减少效果，NASH相关的生物标志物（K-18和Pro-C3）也明显改善。
由Inventiva和正大天晴共同开发的口服泛PPAR激动剂Lanifibranor的一项2期临床结果显示：接受Lanifbranor治疗24周后患者肝内甘油三酯（IHTG）降低44%，安慰剂组该数值仅为12%。目前FDA已授予其治疗NASH的突破性疗法和快速通道称号。
除此之外，其它NASH药物，如Viking的VK2809、默沙东的Efinopegdutide、Akero的Efruxifermin和89bio的Pegozafermin等都取得积极的结果，希望早日有获批上市的NASH药物，让患者有药可治。
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参考资料：
1.Stephen A. Harrison , Alina M. Allen, Julie Dubourg, Mazen Noureddin & Naim Alkhouri5, Challenges and opportunities in NASH drug development, Nature Medicine, Volume 29, March 2023, 562–573
2.Primary Results From MAESTRO-NASH: A Pivotal Phase 3 52-week Serial Liver Biopsy Study in 966 Patients With NASH & Fibrosis
3.Rohit Loomba, Manal F Abdelmalek, Matthew J Armstrong, Maximilian Jara, Mette Skalshøi Kjær, Niels Krarup, Eric Lawitz, Vlad Ratziu, Arun J Sanyal, Jörn M Schattenberg, Philip N Newsome, Semaglutide 2·4 mg once weekly in patients with non-alcoholic steatohepatitis-related cirrhosis: a randomised, placebo-controlled phase 2 trial, Lancet Gastroenterol Hepatol 2023; 8: 511–22.
4.Gomez MR, Lawitz E, Shankar RR, et al. A Phase 2a, randomized, active-comparator-controlled, open-label study to evaluate the efficacy and safety of efinopegdutide in individuals with nonalcoholic fatty liver disease. Journal of Hepatology 2023 vol. 78(S1) | S1–S99. EASL 2023. Abstract OS-060.
5.Rohit Loomba, Arun J Sanyal, et.al, randomized, controlled trial of the FGF21 analogue pegozafermin in NASH, N Engl J Med. 2023 Jun 24.
作者：十二
主编：小宝
