转自：百诚医药
铁死亡是一种区别于细胞凋亡、细胞坏死、细胞自噬的细胞程序性死亡方式，其特征是铁依赖性脂质过氧化。铁死亡与神经退行性疾病、寒冷暴露期间的组织损伤、缺血再灌注损伤和癌症等人类疾病高度相关。特别是在恶性肿瘤治疗中，触发铁死亡已成为一种非常有前途的方法，它与癌症免疫疗法显示出协同作用，甚至杀死治疗耐药性和转移性癌症。
最近，一项新的研究成果 “Phase separation of FSP1 promotes ferroptosis” 发表，研究表明，德国亥姆霍兹慕尼黑中心的Marcus Conrad团队发现了一种名为icFSP1的新型抗癌药物，能使癌细胞对铁死亡敏感。
icFSP1作为下一代治疗性铁死亡诱导剂
第一个确定的铁死亡抑制蛋白-1 (FSP1)特异性抑制剂 iFSP1在结构和取代模式方面的药物化学开发潜力有限，不具备进一步开发为抗癌药物的资格。为了开发 FSP1 抑制剂作为下一代治疗性铁死亡诱导剂，研究人员进行了小分子库筛选，并鉴定3-苯基喹唑啉酮类化合物（以 icFSP1 为代表）作为有效的 FSP1 抑制剂。
研究发现，icFSP1 与 iFSP1（第一个描述的靶向 FSP1 抑制剂）不同，不会竞争性抑制 FSP1 酶活性，而是通过FSP1 从膜上解离并形成 FSP1 缩合物来触发铁死亡，与 GPX4 抑制协同作用。icFSP1 诱导的 FSP1 冷凝物表现出与相分离一致的液滴状特性，相分离是一种新兴且广泛的调节生物活性的机制。FSP1 中的 N 端肉豆蔻酰化、独特的氨基酸残基和本质上无序的低复杂性区域对于细胞和体外 FSP1 依赖性相分离至关重要。
icFSP1 诱导的 FSP1 冷凝物形成、脂质过氧化和铁死亡
虽然单独抑制 FSP1 通常不足以通过铁死亡驱动癌细胞死亡，但在某些条件下，一部分癌细胞系可能对单独抑制 FSP1 敏感，正如在 HT-1080 细胞（铁死亡研究中的主要细胞模型）中观察到的那样。在这方面，数据库分析可能有助于预测癌细胞系对FSP1抑制的敏感性。鉴于Fsp1敲除小鼠完全存活并且 icFSP1 没有表现出任何观察到的脱靶活性，即使在高浓度下也不会影响体重，FSP1可以被视为肿瘤治疗的一个有吸引力的靶点。
因此，未来的研究应该致力于开发同时靶向半胱氨酸-GSH-GPX4节点和FSP1系统的药理学方法，通过触发铁死亡作为一种新的抗癌范例来有效地根除肿瘤细胞。
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