转自：药事纵横
盐酸尼洛替尼是由诺华制药研发的一种小分子药物，是一种Bcr-Abl抑制剂，用于治疗慢性髓细胞白血病。
尼洛替尼2007年首次获批上市，2009年中国进口获批。在中国，2家仿制获批上市（苏州特瑞和齐鲁），还有 3家BE记录（昆山龙灯瑞迪、四川奇裕医药、成都苑东）。
值得注意的是，苏州特瑞202109提交4类上市申请，202301获批上市。政策规定要想获得市场独占期，就得对登记专利进行挑战，对首个挑战专利成功且首个获批上市的化学仿制药品，给予市场独占期，NMPA在该药品获批之日起12个月内不再批准同品种仿制药上市。
尼洛替尼在中国的化合物专利ZL03818728.0，已经于2023-07-04到期。本文通过梳理诺华在中国专利登记平台上登记的其他两项涉案专利的无效及诉讼信息，为仿制厂家提供相关思考。
1.1产品基本信息
通用名称: 尼洛替尼胶囊
英文名称: Nilotinib Capsules
商品名称: 达希纳
原研：诺华
本品活性成份为尼洛替尼。
化学名称：4-甲基-N-[3-(4-甲基l-1氢-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯甲酰胺单盐酸盐一水合物
结构式：
治疗领域：慢性髓性白血病
具体中国适应症：（1）用于治疗新诊断的费城染色体阳性的慢性髓性白血病(Ph+CML)慢性期成人患者。（2）用于对既往治疗(包括伊马替尼)耐药或不耐受的费城染色体阳性的慢性髓性白血病(Ph+CML)慢性期或加速期成人患者。
1.2诺华——专利登记平台
中国专利登记平台上，原研诺华登记了3项专利，分别ZL03818728.0（化合物专利、组合物及用途）、ZL200680026444.6（化合物、组合物及用途）和ZL201080051819.0（用途）。
其中，ZL200680026444.6，引发本文2个思考：本案专利2所保护的“一水合物”，究竟应当认定为属于药物活性成分，还是应当认定为属于晶型？原研将“已知化合物的具体盐型的晶体形式”登记成化合物，是否不属于可以登记的类型？
1.2.1专利1 ZL03818728.0
经查看尼洛替尼结构式，专利ZL03818728.0保护其通式。
ZL03818728.0，2003-07-04申请，理论于2023-07-04到期。
1.2.2专利2 ZL200680026444.6
发明名称：4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺的盐。
1.2.2.1权利要求1
1. 一种 4- 甲基 -N-[3-(4- 甲基 - 咪唑 -1- 基 )-5- 三氟甲基 - 苯基 ]-3-(4- 吡啶 -3- 基 - 嘧啶 -2- 基氨基 )- 苯甲酰胺的盐，其为 4- 甲基 -N-[3-(4- 甲基 - 咪唑 -1- 基 )-5- 三氟甲基 - 苯基 ]-3-(4- 吡啶 -3- 基 - 嘧啶 -2- 基氨基 )- 苯甲酰胺的单盐酸盐一水合物。
1.2.2.2权利要求3
3. 一种药物组合物，其包含：
(a) 治疗有效量的如权利要求 1 所述的盐；以及
(b) 至少一种药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或辅料。
1.2.2.3权利要求4
4. 如权利要求 1 所述的盐在制备治疗对蛋白激酶活性的抑制有响应的疾病的药物中的用途。
1.2.3专利3 ZL201080051819.0
该专利就一项权利要求。
1. 作为一水合物的 4- 甲基 -N-[3-(4- 甲基 - 咪唑 -1- 基 )-5- 三氟甲基 - 苯基 ]-3-(4- 吡啶 -3- 基 - 嘧啶 -2- 基氨基 )- 苯甲酰胺的盐酸盐在制备用于治疗慢性粒细胞白血病的药物中的用途，其中所述的作为一水合物的 4- 甲基 -N-[3-(4- 甲基 - 咪唑 -1- 基 )-5- 三氟甲基 - 苯基 ]-3-(4- 吡啶 -3- 基 - 嘧啶 -2- 基氨基 )- 苯甲酰胺的盐酸盐和可药用载体分散在苹果酱中。
1.3苏州特瑞——仿制专利声明
受理日期：2021-09-14；公开日期：2021-09-16
注：3类：中国上市药品专利信息登记平台收录有被仿制药品相关专利，仿制药申请人承诺在相应专利权有效期届满之前所申请的仿制药暂不上市；4.1类：中国上市药品专利信息登记平台收录的被仿制药品相关专利权应当被宣告无效。
1.4涉案专利案件一图概览
1.5专利2 ZL200680026444.6相关无效及行政裁决
1.5.1专利2：ZL200680026444.6相关无效
提出无效请求：2021年09月16日
无效请求人：苏州特瑞药业股份有限公司（由苏州特瑞药业有限公司变更而来）。
无效决定号：54282号
结论：宣告专利权全部无效（主要条款，创造性）。
决定日：2022年2月18日
（1）权利要求1
权利要求1：一种 4- 甲基 -N-[3-(4- 甲基 - 咪唑 -1- 基 )-5- 三氟甲基 - 苯基 ]-3-(4- 吡啶 -3- 基 - 嘧啶 -2- 基氨基 )- 苯甲酰胺的盐，其为 4- 甲基 -N-[3-(4- 甲基 - 咪唑 -1- 基 )-5- 三氟甲基 - 苯基 ]-3-(4- 吡啶 -3- 基 - 嘧啶 -2- 基氨基 )- 苯甲酰胺的单盐酸盐一水合物。
决定要点：涉案专利保护已知化合物的具体盐型的晶体形式，现有技术公开了该已知化合物的具体盐型（证据7公开了尼洛替尼化合物以及该化合物的制备方法，公开了尼洛替尼化合物可以成盐并可以相应盐的水合物形式得到），且本领域技术人员有动机在该已知化合物的具体盐型的基础上进一步研究该盐型的晶体形式，因此，如果没有证据表明涉案专利保护的盐型的晶体形式产生了预料不到的技术效果，则所述盐型的晶体形式不具备创造性。权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款的规定。
（2）权利要求3-4
3. 一种药物组合物，其包含：
(a) 治疗有效量的如权利要求 1 所述的盐；以及
(b) 至少一种药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或辅料。
4. 如权利要求 1 所述的盐在制备治疗对蛋白激酶活性的抑制有响应的疾病的药物中的用途。
决定要点：在权利要求1所述的盐不具备创造性的基础上，权利要求3与证据4的区别还在于包含至少一种药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或辅料以形成该盐的药物组合物。该特征已被证据7所公开，稀释剂、赋形剂或辅料均是形成药物组合物的常规成分。权利要求4与证据4的区别还在于该盐在制备治疗对蛋白激酶活性的抑制有相应的疾病的药物中的用途，该特征也已被证据7或证据4所公开。因此，在引用的权利要求1不具备创造性的基础上，权利要求3-4相对于证据4和证据7的结合同样不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款的规定（创造性条款）。
1.5.2专利2：ZL200680026444.6相关行政裁决
原告：诺华股份有限公司
被告：苏州特瑞药业股份有限公司
受理立案日：2022-01-27
开庭日期：2022-06-10
裁判日期：2022-11-10
原告诉讼请求：虽然涉案专利权已被宣告全部无效，但相关决定仍处于行政诉讼阶段，尚未生效，涉案专利仍属有效专利。故此请求确认特瑞公司申请注册的涉案仿制药落入涉案专利保护范围。
被告特瑞公司辩称：一、涉案专利已被国家知识产权局宣告全部无效，请求法院裁定驳回诺华公司的起诉。二、涉案专利权利要求1、3、4的保护范围不清楚，无法判断涉案仿制药使用的技术方案是否落入涉案专利保护范围。此外，涉案仿制药使用的技术方案是现有技术或现有技术与公知常识的结合，未落入涉案专利保护范围。因此，本案即使符合受理条件，也应判决驳回原告诉讼请求。
法院裁决：原告关于无效审查决定对应的司法程序尚未结束，故本案不应裁驳的主张不能成立，本院不予支持。鉴于涉案专利已被国家知识产权局宣告全部无效，依据《中华人民共和国专利法》第七十六条、《最高人民法院关于审理侵犯专利权纠纷案件应用法律若干问题的解释（二）》第二条之规定，本院裁定如下：驳回原告诺华股份有限公司的起诉。
1.6ZL201080051819.0相关无效及行政裁决
1.6.1专利3：ZL201080051819.0相关行政裁决
原告：诺华股份有限公司
被告：苏州特瑞药业股份有限公司
受理立案日：2022-01-27
开庭日期：2022-06-10
裁判日期：2022-11-10
原告请求：请求确认被告申请上市许可的尼洛替尼胶囊仿制药（受理号CYHS2101732国、规格150mg）落入涉案专利权利要求1的保护范围。
被告特瑞公司辩称：
1、涉案原研药未落入涉案专利权利要求1的保护范围；
2、涉案仿制药最终制得的产品（尼洛替尼胶囊及包装）在生产制备过程中并未使用将尼洛替尼和可药用载体分散于苹果酱中的步骤。
3、按照原告主张的解释方式，涉案专利权利要求中的“分散在苹果酱中”应理解为“给药途径”。
4、被告证据11的公开日早于涉案专利优先权日，其公开了一项尼洛替尼儿童用药研究方案，“待研究的适应症：慢性粒细胞白血病……未经处理、或将胶囊内容物分散在酸奶或苹果酱中一起，口服使用”。
基于此，即便原告可依据专利法第七十六条提起本案诉讼，法院亦应驳回原告的诉讼请求。
法院裁决：涉案专利权利要求1包括以下技术特征：其一，被制备的药物中包括尼洛替尼、可药用载体、苹果酱三种成分；其二，该药物具有治疗慢性粒细胞白血病的用途。将涉案原研药与涉案专利权利要求1进行对比可知，涉案原研药作为尼洛替尼的胶囊制剂，其虽在药品说明书中记载“对于不能吞咽胶囊的患者，可以把胶囊的内容物与一茶匙的苹果酱混合在一起，混匀后应立即服用”，但苹果酱并非涉案原研药的成分之一。因此，涉案原研药并不包括涉案专利权利要求1的第一个技术特征。在此基础上，虽然涉案原研药具有涉案专利权利要求1的第二个技术特征，即治疗慢性粒细胞白血病的用途，但其仍未落入涉案专利权利要求1的保护范围。据此，涉案专利权利要求1不属于专利法第七十六条中规定的“与申请注册的药品相关的专利”，原告无权提起本案诉讼。驳回原告诺华股份有限公司的起诉。
1.6.2专利3：ZL201080051819.0相关无效
提出无效请求：2022年08月22日
无效请求人：苏州特瑞药业股份有限公司
无效决定号：560109号
结论：宣告专利权全部无效（主要条款，专利法第26条第4款）。
决定日：2023年3月27日
（1）权利要求1
“1. 作为一水合物的4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺的盐酸盐在制备用于治疗慢性粒细胞白血病的药物中的用途，其中所述的作为一水合物的4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺的盐酸盐和可药用载体分散在苹果酱中。”
决定要点：权利要求能够给予保护的范围应当与发明的实际贡献相匹配，以将其与现有技术进行合理划界，以免损害公共利益。判断权利要求的概括是否合理，应客观分析说明书所充分公开的内容并结合本领域技术人员对现有技术状况的整体理解进行评价，如果权利要求的限定中包含了申请人推测的内容，基于说明书记载即使考虑了本领域技术人员的知识和能力也依然难于预先确定和评价其效果，则不应允许将权利要求扩展至所述保护范围。
因此，基于现有证据，在权利要求1并未限定实现生物等效技术效果的技术手段，例如尼罗替尼的剂量、以及苹果酱的分散容积的情况下，仅凭涉案专利实施例2无法支持权利要求1涵盖的所有技术方案，权利要求1包括了无法实现所述生物等效技术效果的技术方案，因此权利要求1没有得到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。
1.7引发的思考
1.7.1思考1：本案专利2所保护的“一水合物”，究竟应当认定为属于药物活性成分，还是应当认定为属于晶型？
首先，看药品的说明书，在成分模块，说明书指出，本品活性成分是尼洛替尼。
其次，说明书中指出，本品的化学名称：4-甲基-N-[3-(4-甲基l-1氢-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯甲酰胺单盐酸盐一水合物。也就是说，尼洛替尼胶囊上市的结构式就是盐酸的一水合物形式。
据此，对于专利2所保护的“一水合物”，究竟应当认定为属于药物活性成分，还是应当认定为属于晶型，进而对相关专利能否在平台上正确登记产生直接影响，该问题同样亟待明确。
1.7.2思考2：原研将“已知化合物的具体盐型的晶体形式”登记成化合物，是否不属于可以登记的类型？
值得注意的是，上述专利2的无效决定要点中指出“涉案专利保护已知化合物的具体盐型的晶体形式”，而诺华公司则将该晶体形式即权利要求1保护的尼洛替尼单盐酸盐一水合物作为“化学药品活性成分化合物专利”在平台进行登记。
专利2的权利要求1. 一种 4- 甲基 -N-[3-(4- 甲基 - 咪唑 -1- 基 )-5- 三氟甲基 - 苯基 ]-3-(4- 吡啶 -3- 基 - 嘧啶 -2- 基氨基 )- 苯甲酰胺的盐，其为 4- 甲基 -N-[3-(4- 甲基 - 咪唑 -1- 基 )-5- 三氟甲基 - 苯基 ]-3-(4- 吡啶 -3- 基 - 嘧啶 -2- 基氨基 )- 苯甲酰胺的单盐酸盐一水合物。
根据《药品专利纠纷早期解决机制实施办法（试行）》第五条的规定，可在平台登记的专利类型为药物活性成分化合物专利、含活性成分的药物组合物专利、医药用途专利。也就是说，晶型专利不属于可以登记的类型。
因为专利2已经被宣告无效，那么未能对“一水合物”专利是否应当登记的问题给出意见，仍需在后续实践中予以明确。
1.8后记及启发
国家在加大对仿制药专利挑战的鼓励力度，为鼓励仿制药高质量发展，对首个挑战专利成功且首个获批上市的化学仿制药申请人给予鼓励措施，在12个月内不再批准其他相同品种的化学仿制药上市。
苏州特瑞于2021年9月全国首家申报尼洛替尼胶囊新4类仿制药，并提出专利挑战，是国家药品专利链接制度实施后国内首家专利挑战成功并首仿获批的企业。
在行业集采背景下，仿制突破原研专利壁垒，何尝不是一个好的路径。
