转自：研发客
· 过去十年中，越来越多研究将注意力转向了非内吞ADC的开发，以改进经典内吞型ADC的缺点。
· 除了直接沿用已过专利期的毒素，在“老药”基础上进行改构优化往往可能收获意想不到的突破。
· 围绕连接子技术的变化正在逐渐改变业界对于如何提升ADC药物肿瘤杀伤力和拓展适用瘤种范围的认识与实践。
开发ADC产品的企业往往会涉及到对于已有的抗体、连接子和毒素进行改构和再利用，因而极易陷入纷繁复杂的知识产权迷宫。这也对药企开发此类产品时的FTO（Free to Operate）分析及专利布局提出了更高的要求。
然而机遇与挑战并存。正是由于这样的复杂性，使ADC药物被称为“对创新的邀请”，因为其每个组成部分的进步都有潜力成为差异化的关键，企业也可以由此获得有价值的知识产权财产。
借力老药更易成功？
回顾ADC的发展历程可以发现，不同于传统创新化药、生物药的开发思路，企业开发ADC药物大多是站在“前人”的肩膀上推进的。
包括目前最受关注的明星选手优赫得（Enhertu，DS-8201a），第一三共最初开发时抗体端序列参照的是当时专利已过期的来自罗氏的曲妥珠单抗，偶联的毒素则是其自主开发的一种新型的拓扑异构酶I抑制剂（DX-8951f）的衍生物（DXd）。
去年，C.S.Brian Chia在ChemMedChem发表的一篇专利综述文章描述了2021年底前FDA批准的11款ADC药物的专利布局情况。可以发现，其中很多产品的毒素选用的是诸如DXd、DM1、SN38等这些专利申请非常早期的化合物。
又如由荣昌生物开发的维迪西妥单抗（Disitamab Vedotin），当初参考了Seagen的技术路线并进行了改良，并最终在临床上取得突破，成为了首个获批的国产ADC产品。后来在2021年，荣昌生物还与Seagen就维迪西妥单抗达成了合作，首付款和里程碑付款高达26亿美金，刷新了当时中国药企单品海外授权交易的最高纪录。
可以看出，完全自主同时开发全新的抗体、连接子和毒素并非多数ADC公司的开发策略，事实上，只要能够创造出出乎意料的差异性，即使用相同靶点的抗体，用已知的毒素+连接子也能获得专利授权。
“直接应用一些已有的抗体、连接子、毒素作为自己ADC产品的部分结构，优势是可以借鉴这些结构之前的临床前或临床数据，企业在成药性和研发成功率上可以有更高的预期。”恒瑞医药知识产权部生物药专利总监曲凯表示。
曲凯
“但另一方面，正因为使用了已有结构，企业需要通过全面的尽职调查来明晰侵权风险，如分子结构、适应症、药物联用、给药方案等方面。如果当前仍有一些专利尚在审查中，则对公司专利部门提出了更高的要求，需要合理评估在审专利获得授权的可能性、保护范围和期限。”曲凯在加入恒瑞医药前，有多年医药专利审查员的工作经历。
对生物学的理解是抗体端创新的源泉
就抗体端而言，此前业界存在一种担忧，即可作为ADC“导航器”的抗体可能都已经被发现，难以再找到新的目标。
因为并非所有的治疗性抗体都适合用在ADC中。例如，目前多数ADC产品采用的是内吞型抗体。依此来看，作为ADC抗体内吞可能是必要的，但对于会引起抗体依赖性细胞介导的细胞毒性或补体依赖性细胞毒性的抗体（如抗CD20的利妥昔单抗），快速内吞后临床效果则会适得其反。
不过，抗体药领域在不断发展，这样的担忧可能为时尚早。随着业界对抗体了解的加深，可以探索改造出更称职的ADC“导航器”。如通过修饰抗体，即便它们靶向在健康细胞和肿瘤细胞上均表达的抗原，也可以使得其只在肿瘤部位才被激活，从而避免对结合的健康细胞造成损害。
去年，Chemical Society Reviews 杂志上发表的一篇综述性文章提到，ADC应用内吞型抗体的趋势正在发生改变。文章指出，过去十年中，越来越多的研究将注意力转向了非内吞ADC的开发，这样做的目的是为了改进经典内吞型ADC的缺点，如对高度同源抗原表达的依赖将许多癌症类型排除可选择的治疗范围之外、患者产生与内吞过程相关的耐药性等问题。
此外，双抗药物也已被纳入ADC研发的范畴。目前已有公司在探索双抗ADC，如百济神州从Zymeworks公司引进的ZW49、阿斯利康的AZD9592和百利药业的BL-B01D1等。
