转自：药渡
近日，泛生子首席医疗官胡云富博士在DIA2023年会伴随诊断和精准医疗专场分享了题为《FDA伴随诊断监管政策的演变与案例研究》（Tracing the Evolution of FDA CDx Approval Policies Through Case Studies）的报告。胡云富博士为前美国FDA（Food and Drug Administration）资深注册评审专家，在FDA任职11年期间，曾带领团队完成诸多里程碑式的伴随诊断（CDx）产品和服务审批工作。
本次报告从FDA监管CDx的基本原则、CDx监管政策的演变历程、美国LDT和CDx监管的现状与未来三个方面进行了分享，将陆续分三期内容进行介绍。
泛生子首席医疗官 胡云富博士
第一篇章：CDx监管的基本原则
首先简单为大家介绍FDA监管医疗器械的法学基础。
01
FDA监管医疗器械的法学基础
美国法律结构从高到低可以概括为宪法--法律--法规--其它文件。国会参与制定宪法和法律；行政机构（如FDA）制定和发布法规和其它文件，以明确其对法律的理解和实施方式。
FDA监管医疗器械的法律基础是 21 U.S. Code Chapter 9（也被称为联邦食品、药品和化妆品法，FD&C Act）及其修正案。在法规层面，FDA发布的法规编纂于《Code of Federal Regulations》（CFR）第21章，可以在http://www.ecfr.gov/通过章节号或文本进行查询。在法规以下，FDA通常通过指南、白皮书、医疗器械获得许可/批准时的DS（Decision Summary）或SSED（Summary of Safety and Effectiveness Data）文件等，阐释其对医疗器械的具体监管要求和实施方式。值得指出的是，由于美国是判例法国家，既往CDx的评审案例及相应DS、SSED文件，对于后续CDx产品的申报具有重要参考意义。
02
CDx的监管
伴随诊断的概念曾于2006年见于文献[1]，到2011年FDA发布了全球第一个体外伴随诊断设备指南（草案）[2]并在2014年形成正式版[3]。该指南将CDx定义成：为相应药物的安全、有效使用提供必不可少信息的体外诊断（IVD）。简单来说，CDx通过4个“合适”使患者获益，即在合适的时间为合适的患者在合适的剂量下使用合适的药物。
2016年，FDA发布了《体外伴随诊断试剂与治疗药物共同开发指南（草案）》[4]。指南强调药物和伴随诊断试剂应采取共同开发（Co-development）的研发注册策略，尽量达成同步获批上市；在药物关键临床试验启动前，检测在分析性能方面最好已具备上市条件，即检测技术要求完全明确且经过分析验证，检测能够满足药物申报方对性能的要求。
在实际的伴随诊断产品开发中，有时由于条件受限，主要药效临床试验使用的检测试剂可能并非是最终要进行申报的IVD产品，此时就会涉及桥接试验的开展。
03
桥接研究（Bridging Study）
需要桥接研究的原因很简单，药物临床使用CTA（clinical trial assay）筛选入组，只能获得CTA阳性人群的药效数据，而缺乏CTA阴性、CDx阳性亚人群的药效数据。因此，桥接研究的核心目标就是评估药物在CDx定义的人群中的药效。
桥接研究的具体方法可以概括为三步：1. 用CDx重测CTA阳性和CTA阴性的样本；2. 评估CDx与CTA的一致性；3. 将CTA的临床数据桥接至CDx。
需要注意，如图所示，CTA阴性CDx阳性的人群，其药效是未经评估的。因此预期使用人群的整体药效需要经过估算才能得出，具体方法可以参考郦美娟博士发表的相关文章[5]。
在实践中，比较常见的问题是CTA样本无法100%用来重测，特别是CTA阴性样本可能存在未入组/未签知情同意书等问题。如果大家阅读既往经桥接获批的CDx SSED文件，便会知道FDA允许采用药物临床试验以外的样本支持一致性研究。企业在药物临床时，应尽量确保知情同意允许重测并尽量保存阳性和阴性样本；遇到在阴性样本不足的情况，可以与FDA协商采用部分外部样本，但需要注意补充的外部阴性样本能否代表伴随诊断预期使用人群；阴性样本的数量必须结合突变的发生率、检测的特异性等用统计方法分析确定。
04
IDE与简化提交流程
类似于药物临床的IND（Investigational New Drug），根据21 CRF part 812，所有医疗器械的临床研究都受到研究性器械豁免（Investigational Device Exemption，IDE）管控。根据风险程度，分为不同管控措施：重大风险（Signifcant Risk，SR）、非重大风险（Non- Signifcant Risk，NSR）和可豁免。
伴随诊断通常不适用于IDE管控豁免。因此，对于有伴随诊断的新药临床，在药物IND申请时便应考虑申请判定IVD是否存在重大风险（Signifcant Risk Determination，SRD）。如果判定属于SR，则申报方需要先将CTA验证数据和其它相关资料提交FDA，FDA批准后才能开始临床试验；如果属于NSR，也必须完成相应的性能验证和资料准备，只是无需在临床试验前提交FDA批准。区分SR/NSR最常用的判定标准，是考虑“患者是否将会放弃其它已获批或被认为有效的替代疗法”。
由于药物IND的审批部门是CDER（Center for Drug Evaluation and Research）或CBER（Center for Biologics Evaluation and Research），SRD的审批部门是CDRH（Center for Devices and Radiological Health），对申报企业来说比较麻烦，因此FDA将流程做了简化并在2019年发布了相关指南（适用于肿瘤治疗领域）。药物申报方在递交IND申请时，可以直接在表格section 11勾选“Other”并填写“Streamlined IVD SRD”。在CDER/CBER审核IND申请期间，CDRH/CBER将会同时对试验中IVD适用的IDE管控类别进行判定（SR/NSR/可豁免），SRD结果将直接附于Study May Proceed Letter中。
Form FDA 1571
以上是从法律法规角度，对CDx监管原则及申报方常见问题的基本介绍。从实操角度，在具体审批要求上，FDA的政策是怎样演变的，背后有哪些思考？公众号将在后续第二篇推文中，结合一些经典案例，介绍CDx监管政策的演变历程与背后的逻辑。第三篇推文将进一步探讨美国LDT和CDx监管的现状与未来。精彩内容，敬请关注！
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胡云富博士介绍
胡云富博士在医疗器械、医药研发领域，拥有二十余年企业管理及政府监管经验。加入泛生子前，胡云富博士曾在美国FDA CDRH任职11年，期间带领团队完成多项里程碑式的肿瘤相关创新检测产品和服务审批，包括但不限于：首例基于LDT的伴随诊断服务（Myriad Genetics的BRACAnalysis CDx）、首例基于NGS的LDT伴随诊断服务（Foundation Medicine 的FoundationFocus CDx BRCA）、首例基于NGS的伴随诊断试剂盒（ThermoFisher Oncomine Dx Target Test）、首例基于NGS的肿瘤大panel LDT检测服务（纪念斯隆-凯特琳癌症中心的MSK-IMPACT和Foundation Medicine 的FoundationOne CDx）、首例液体活检伴随诊断试剂盒（非小细胞肺癌）（罗氏 Cobas EGFR Mutation Test v2）、过去十年FDA批准的仅有的两款癌症早筛产品（Exact Sciences的Cologuard和Epigenomics的Epi ProColon）等。
泛生子药企服务
泛生子药物研发服务聚焦于癌症全周期的整体解决方案，可为药企合作伙伴提供高质量、多组学平台的药靶筛选、合规的临床试验Biomarker检测、专业一站式的伴随诊断产品开发及注册申报、肿瘤大数据挖掘等服务。
药靶筛选：泛生子通过基因大数据助力药物研发，为药企用户的早期研发及靶点筛选提供专业的检测服务，为新药研发验证提供思路及强有力支持。
临床试验：泛生子基于CAP & CLIA & ISO15189三项认证的实验室质控的分子及免疫检测服务，业务布局赋能新药临床试验，为药企提供从临床试验方案咨询、患者招募、中心实验室检测等一体化的解决方案，IVD 及 LDT 产品多重组合助力加快临床试验进程，让新药好药快速上市、造福病患。
伴随诊断： 泛生子拥有全面多元的技术平台、经验丰富的注册团队。多款产品获得 FDA 及 CE 认定，以高标准、高合规的检测质量体系严格指导药企项目全过程；凭借“一步法”等创新技术和覆盖全国的市场营销网络，为药企客户提供集成式的伴随诊断产品研发和商业化服务。
参考文献（滑动）
［1］Papadopoulos, N., Kinzler, K. W., & Vogelstein, B. (2006). The role of companion diagnostics in the development and use of mutation-targeted cancer therapies. Nature biotechnology, 24(8), 985–995. https://doi.org/10.1038/nbt1234
［2］https://www.federalregister.gov/documents/2011/07/14/2011-17671/draft-guidance-for-industry-and-fda-staff-on-in-vitro-companion-diagnostic-devices-availability
［3］https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/in-vitro-companion-diagnostic-devices
［4］https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/principles-codevelopment-in-vitro-companion-diagnostic-device-therapeutic-product
［5］Li, M. (2015). Statistical consideration and challenges in bridging study of personalized medicine. Journal of Biopharmaceutical Statistics, 25(3), 397-407.
泛生子（纳斯达克代码：GTH）是全球前沿的癌症精准医疗公司，专注癌症基因组学的研究和应用，提供癌症早期筛查、诊断与监测、药物研发服务等覆盖癌症全周期的产品与服务，致力于将创新基因组学技术，应用于与癌症相关的诊断、治疗，最终战胜癌症。
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