转自：药事纵横
2023年6月28日，国家药品监督管理局批准齐鲁制药有限公司申报的1类创新药伊鲁阿克片（商品名：启欣可）上市。该药适用于既往接受过克唑替尼治疗后疾病进展或对克唑替尼不耐受的间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗[1]。
伊鲁阿克为ALK抑制剂，可通过抑制 ALK 和 ROS1 激酶的磷酸化进而阻断 ERK、STAT5 和 AKT 等下游信号通路蛋白的激活，从而诱导肿瘤细胞死亡（凋亡）。该药品的上市为ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者提供了新的治疗选择。
一、肺癌概况及NSCLC药物治疗策略
1、肺癌概况
肺癌是我国最常见的恶性肿瘤。从病理和治疗角度，肺癌大致可以分为非小细胞肺癌( non-small cell lung cancer，NSCLC) 和小细胞肺癌( small cell lung cancer，SCLC) 两大类，其中非小细胞肺癌约占80% ～ 85%，包括腺癌、鳞癌等组织学亚型，其余为小细胞肺癌[3]。
据全球癌症统计报告 2020 数据估计，全球肺癌新发病例约有 220 万，发病情况位居第 2 位（11.4%）。
肺癌是我国 30 年来发生率增长最快的恶性肿瘤，中国肿瘤登记中心数据显示，2015 年我国新发肺癌病例 78. 7 万例，其中男性 52. 0 万例，女性 26. 7万例，占全部恶性肿瘤发病的20. 0%。。2015 年中国肺癌死亡病例 63. 0 万例，其中男性 43. 3 万例，女性 19. 7 万例，占全部恶性肿瘤死亡的 27. 0%。
2、临床NSCLC药物治疗策略
肺癌的药物治疗包括化疗、分子靶向治疗以及免疫治疗。化疗分为新辅助化疗、辅助化疗、姑息化疗，应当严格掌握临床适应证，并在肿瘤内科医师的指导下施行。分子靶向治疗需要明确基因突变状态，依据分子分型指导靶向治疗。近年，以免疫检查点抑制剂 ( 如 PD-1 单抗或 PD-L1单抗等) 为代表的免疫治疗已被证实可改善肺癌患者的生存率，更多的治疗策略尚在不断探索中[5]。
表1 临床常用NSCLC治疗药物
治疗方案 | 药物 | 用药时间 | |
一线治疗 | 化疗 | 顺铂 | 21 d 为 1 个周期 |
卡铂 | |||
紫杉醇 | |||
抗血管生成药物 | 血管内皮抑制蛋白 | ||
贝伐珠单抗 | |||
免疫治疗药物 | 卡瑞利珠单抗 ( PD-1) | 21 d 为 1 个周期 | |
纳武利尤单抗 ( PD-1) | 14 d 为 1 个周期 | ||
阿替利珠单抗( PD-L1) | 21 d 为 1 个周期 | ||
靶向治疗药物 | 吉非替尼 | 1次/d | |
厄洛替尼 | |||
埃克替尼 | 3次/d | ||
二线治疗 | 多西他赛 | 21 d 为 1 个周期 | |
培美曲塞 (非鳞癌) | |||
阿法替尼 ( 鳞癌) | 1次/d | ||
奥希替尼 ( T790M) |
二、临床研究历程
2013年6月起，齐鲁制药开展创新化合物的设计合成与筛选评价，仅用不到一年时间就确定了候选化合物，并相继开展工艺开发及早期药学研究、临床前药理毒理评价、样品稳定性研究，并于2016年4月申报临床，同年12月获批临床[6]。
表2 伊鲁阿克临床研究历程
临床阶段 | 临床试验编号 | 研究内容 |
临床I期 | NCT03389815 | 剂量递增研究和扩展阶段，评估WX-0593在间变性淋巴瘤激酶（ALK）/受体酪氨酸激酶（ROS1）阳性的晚期实体瘤患者中的安全性、药代动力学和疗效 |
CTR20190737 | 健康受试者在空腹和餐后条件下120毫克WX-0593片剂的药代动力学测试 | |
NCT05716126 | WX-0593在健康成年男性志愿者中的物质平衡和生物转化作用 | |
CTR20213072 | 利福平和伊曲康唑对ALK-ROS1阳性非小细胞肺癌患者WX-0593片的药代动力学的影响 | |
临床II期 | NCT04641754 | 评估WX-0593在耐克唑替尼的ALK阳性或耐克唑替尼/无克唑替尼的ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疗效和安全性的II期临床研究 |
NCT05801107 | WX-0593片剂治疗ALK阳性非小细胞肺癌患者的疗效和安全性的II期临床研究 | |
NCT05351320 | WX-0593联合化放疗治疗ALK或ROS1激活突变的不可切除的局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的II期研究 | |
NCT05765877 | WX-0593新辅助治疗可切除的ALK阳性或ROS1阳性非小细胞肺癌：单臂、探索性试验 | |
临床III期 | NCT04632758 | WX-0593与克唑替尼在间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的开放、随机、多中心III期研究比较 |
三、临床研究结果
根据GLOBOCAN 2020，肺癌的发病率和死亡率在世界范围内遥遥领先[1]。非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌的80-85%[2]。间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排发生在3-7%的NSCLC患者中，已被证明是重要的致癌驱动因。
伊鲁阿克本次获批治疗ALK阳性NSCLC的新药上市申请是基于一项单臂2期临床研究结果，旨在评估伊鲁阿克用于既往接受过克唑替尼治疗的ALK突变的阳性晚期NSCLC的疗效和安全性。
克唑替尼是第一代ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI），显著改善了ALK阳性NSCLC患者的预后。然而，大多数患者在克唑替尼治疗后一年内出现复发。耐药的主要原因是对中枢神经系统（CNS）的渗透不足。克服克唑替尼耐药性和开发新的ALK TKIs是迫切的临床需求。
该实验共纳入146名患者，中位随访时间为18.2个月，研究结果显示，IRC评估的ORR和疾病控制率（DCR）分别为69.9%和96.6%，研究者评估的ORR和DCR分别为63.0%和94.5%。研究者评估的中位反应时间和无进展生存期分别为13.2个月和14.5个月，相应的IRC评估结果分别为14.4个月、19.8个月。研究者评估的颅内ORR在有中枢神经系统转移的患者中为46%，在有可测量的颅内病变的患者中为64%。136/146（93.2%）名患者发生了治疗相关的不良事件（TRAEs），最常见的TRAEs是天冬氨酸氨基转移酶升高，丙氨酸氨基转移酶升高，以及血肌酸磷酸激酶升高。因TRAEs而中断、减少和停止用药的患者分别有21人、16人和4人。
国内其他ALK激酶抑制剂
ALK 抑制剂在抗肿瘤，尤其是靶向肺癌方面的应用前景，其近年来一直保持了很高的开发和研究的热度[8]。
总结
齐鲁制药紧跟国际新药发展趋势潮流，历经10年终成一剑，伊鲁阿克的批准是齐鲁制药创新研发的一大收获，为非小细胞肺癌患者的治疗提供了更多选择，丰富了国民的医疗需求，同时也向世界证明了中国在药品创新方面取得了重要突破。通过对伊鲁阿克1类新药的回顾，我们期待更多创新药物为患者带来福音，推动医药行业继续蓬勃发展。
参考资料及文献：
[1]NMPA官网：https://www.nmpa.gov.cn/yaopin/ypjgdt/index.html
[2]Chemical BooK：https://www.chemicalbook.com/ProductChemicalPropertiesCB210653858.htm
[3]李玉婷,万绍平,杨中华.肺癌筛查行为影响因素研究进展[J].中国公共卫生,2023,39(04):521-525.
[4]Sung H, Ferlay J, Siegel RL, etal. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence andMortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin.2021;71(3):209-249.
[5]中华人民共和国国家卫生健康委员会.原发性肺癌诊疗指南（2022年版）[J].中国合理用药探索,2022,19(09):1-28.
[6]Citeline Pharma Intelligence数据库：https://citeline.informa.com/
[7]Shi Y, Chen J, Zhang H, et al.Efficacy and safety of iruplinalkib (WX-0593) in ALK-positivecrizotinib-resistant advanced non-small cell lung cancer patients: asingle-arm, multicenter phase II study (INTELLECT). BMC Med. 2023;21(1):72.
[8]康蕾,薛建强.靶向ALK抑制剂的研究进展及前景[J].中国新药杂志,2020,29(06):642-650.
