转自：盟科
总述
结核病是严重危害我国人民群众身体健康的重大传染病之一，根据估算，我国2021年新发结核病患者可达78万例[1]，其中耐药结核病估算病例数为3.3万例[2]。目前，耐多药结核病已成为全球最严重的公共卫生问题之一。为了确认新型药物在耐多药结核病治疗方案中的有效性及可及性，众多学者进行了相关研究。
文献总结
01
目前，针对治疗耐多药结核菌的新型药物众多，联合使用或能明显改善患者预后，但某些药物的安全性问题仍需注意
在耐多药结核病的治疗逐渐陷入僵局的时刻，贝达喹啉的发现给耐多药结核患者带来了新的希望，比如，STREAM（针对耐多药结核病患者的抗结核药物标准化治疗方案的评估）研究的第2阶段，该研究在STREAM第1阶段的基础上进行优化，评估了两种包含贝达喹啉的新方案。
STREAM研究第2阶段主要探讨两个问题[3]：
1）是否有可能使用贝达喹啉替代后期注射剂卡那霉素，为耐多药结核病患者提供有效的9个月全口服方案，以避免注射药物的给药和毒性问题；
2）在对STREAM研究第1阶段的治疗方案进行优化后，是否可以通过增加抗结核新药来进一步缩短患者治疗时间至6个月。
基于此前第1阶段的研究，第2阶段的两种包含贝达喹啉的方案分别为：1）在第1阶段已被证实安全性及有效性的药物治疗方案基础上进行简化设计得到的为期9个月的全口服方案；2）在第1阶段已被证实安全性及有效性的药物治疗方案基础上尝试进行治疗时间缩短的为其6个月的非全口服方案。
研究结果显示，与治疗周期长达9个月，且不含贝达喹啉但包含注射药物的方案相比，STREAM研究第2阶段中的9个月口服贝达喹啉方案和6个月含贝达喹啉且包含注射药物的方案不仅达到了非劣效标准，甚至获得了更好的疗效结局。安全性方面，对比对照组，两个含贝达喹啉的方案显著降低了耳毒性的发生率，安全性更优。与此同时，两个含贝达喹啉的方案在治疗和随访过程中很少发现研究药物耐药的情况。
基于STREAM-STAGE 2研究结果，2022年5月世卫组织宣布，含贝达喹啉且包含注射药物为期六个月的治疗方案将发布在WHO的指导方针中，成为ZeNix方案*的替代方案，特别在担心利奈唑胺治疗相关副作用的患者中使用。
利奈唑胺是世卫组织推荐的治疗耐多药结核病(MDR-TB)方案中的一种噁唑烷酮类药物，但多年临床应用中也发现该类药物存在骨髓抑制、周围神经及视神经病变等不良反应，给临床上带来了很多困扰。而在使用贝达喹啉和德拉马尼这类新型抗结核药物中，上述副作用发生比例明显降低，但仍要注意胃肠道反应、贫血、呼吸困难等不良反应。
02
耐多药结核病的新药和传统药物的可及性问题
2020年，全球范围内约有71%病原学明确的肺结核患者接受了利福平耐药检测。结果显示，接受检测的患者中，耐多药结核病和利福平耐药结核病的比率占到6.3%，这个数字使得耐多药结核病的治疗显得更为重要。同时，耐多药/耐利福平结核病的治疗成功率一直较低，只能保持在59%，因此开发新药，并验证其可用性是十分必要的，新药的使用可为患者提供更多新的治疗方案[2]。
WHO2019报告指出随着贝达喹啉、普瑞玛尼（PA-824）和德拉马尼等新化合物的出现，学者们对这些药物的有效性进行了研究与探索。研究显示，两种新药（贝达喹啉、德拉马尼）可与两种传统药物（利奈唑胺和氯法齐明）联合用于多耐药结核病的治疗：在MDR-TB患者接受治疗24-36周后，该联合用药方案取得了令人满意的疗效，与此同时，该方案的安全性以及耐受性也得到了证实。虽然在治疗过程中，利奈唑胺相关的骨髓抑制毒性、周围神经病变较为常见，但大多可以通过早期发现异常从而进行及时干预[2]。
上文提到的利奈唑胺属噁唑烷酮类药物，这类化合物是治疗耐药革兰阳性菌感染的重要药物，对于甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）、甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌（MRCoNS）、万古霉素耐药肠球菌（VRE）和青霉素耐药肺炎链球菌（PRSP）具有良好抗菌活性。
然而，上述中临床上常用的耐多药结核的治疗药物都存在不同的不良反应，需要针对治疗反应选择最优方案。
03
为中国耐多药结核病患者寻找高效且廉价的可及性治疗方案
在不同的地区或国家，由于医疗水平的各不相同，耐多药结核病的治疗效果也会出现差异。虽然2019年中国耐多药和利福平耐药结核病治疗专家共识推荐的含「贝达喹啉」的全口服方案可能对耐多药结核病的治疗有效，但由于此药物价格昂贵，难以在资源贫乏地区实施[4]。
在我国，学者们为了找到一种高效、安全且经济的耐多药结核病标准化治疗方案，进行了一项多中心前瞻性研究。此研究纳入了114例被诊断为低剂量异烟肼、利福平耐药但二线注射药物敏感的耐药肺结核患者，并对患者先行给予阿米卡星–氟喹诺酮类抗生素–环丝氨酸–丙硫异烟胺– 帕司烟肼–吡嗪酰胺（Ak-FQs-Cs-Pto-Pa-Z）治疗6个月，后在减少药物阿米卡星后，继续进行12个月的治疗，同时跟踪治疗结果和不良事件[4]。
研究结果显示，79.8%的患者观测到了有利结局，相对于经治患者，初治肺结核患者中观测到了更好治疗结局。
该研究结果说明，该方案虽然较为廉价，但它有效性高且安全好，有望发展为耐多药结核病的短疗程标准治疗方案之一。
近年来，全球耐多药结核病的流行呈增多趋势，其治疗也已成为结核病控制工作中亟待解决的难题，新的药物的探索将有助于解决耐药及安全性难题。以康替唑胺为代表的新一代噁唑烷酮类药物，在皮肤软组织感染治疗有效性及安全性方面表现出潜在的优势，在常规剂量使用下骨髓抑制、周围神经病变、视神经病变等不良反应发生较少见，因此，康替唑胺在提高抗菌活性同时具有更好安全性，且延缓耐药发生。随着临床实践与研究不断开展，康替唑胺的上市后临床研究也在有序推进当中，未来也将继续探索在治疗结核病领域的应用。
参考文献
*ZeNix方案：为期26周的贝达喹啉+PA-824+利奈唑胺（B‐L‐Pa）的全口服治疗方案，其中利奈唑胺的给药方式为每日一次给药600mg ，持续给药26周。
[1] 张可,曹艳林,姜世闻,陈明亭,贾菲,易敏.我国结核病防治地方立法现状分析[J].中国防痨杂志,2023,45(03):240-243.DOI:10.19982/j.issn.1000-6621.20220539.
[2] 2022年WHO全球结核病报告，https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MjM5ODIxMDgxMw==&mid=2667696150&idx=5&sn=3f134b62613f07cca93fdde9a2d82a64&chksm=bc3b4d848b4cc49259408c65bb2e77d0bc23bc5f4849a576e42cf4602abc702938e545d1e176&scene=27
[3] Padmapriyadarsini C, Vohra V, Bhatnagar A, et al. Bedaquiline, Delamanid, Linezolid and Clofazimine for Treatment of Pre-extensively Drug-Resistant Tuberculosis [published online ahead of print, 2022 Jun 29]. Clin Infect Dis. 2022;76(3):e938-e946. doi:10.1093/cid/ciac528
[4] 中华医学会结核病学分会. 中国耐多药和利福平耐药结核病治疗专家共识（2019年版） [J] . 中华结核和呼吸杂志,2019,42 (10): 733-749. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2019.10.006.
[5] Goodall RL,,et al;STREAM study collaborators. Evaluation of two short standardised regimens for the treatment of rifampicin-resistant tuberculosis (STREAM stage 2): an open-label, multicentre, randomised, non-inferiority trial. Lancet. 2022 Nov 26;400(10366):1858-1868.
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