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摘要
随着我国医药产业的发展，越来越多的新药研发工作涌现。如何将具有明显临床价值优势的新药加速推进到上市快车道，成为了监管科学一项需要系统研究的课题。本文概要对比了中国、美国、欧盟现行的加快新药上市审评审批政策，以期为新药加快上市审评审批研究工作提供参考。
引言
对于医药产业而言，新药研发就是促进医药行业不断进步的支撑力量[1]。药品法规政策对医药产业的发展具有导向作用，对具有重大临床治疗价值新药采取加快上市审评审批政策，对促进医药研发创新尤为重要。
加快新药上市审评审批政策最早起源于美国上世纪80年代。截至目前，我国、美国、欧盟，在药品监管法规中均对药品加快上市注册审评审批政策进行了规定。
近年来，以2019年《药品管理法》（以下简称“新《管理法》”）颁布为标志，我国药事管理上一系列的优化政策极大地促进了中国医药产业的发展。但面对新的医药产业形势，如何维持制药企业研发创新热情及可持续发展，在保证药品临床获益大于风险的条件下，对具有临床治疗价值的新药加快审评审批，这需要总结中国药事监管方面的经验，同时借助他山之石，辨明国外监管科学的经验[2]。
一
中美欧加快新药上市注册审评审批政策通道
我国加快新药上市注册审评审批通道包括4 种类型，分别是突破性疗法、附条件批准、优先审评、特殊审批。其中，我国自2005年逐步建立起了优先审评政策。新《管理法》和2020年颁布的《药品注册管理办法》（以下简称“新办法”），在原优先审评程序的基础上，增加了突破性治疗药物程序、附条件批准程序和特别审批程序[3]。
美国的新药加快上市注册审评审批政策有4 种。包括快速通道 （Fast Track）、突破性疗法( breakthrough therapy) 、优先审评( priority review) 、有条件批准( accelerated approval)。
欧盟的新药加快上市注册审评审批政策也是4 种，分别是PRIME 通道( priority medicine) 、加速审评( accelerated assessment) 、有条件批准( conditional approval) 、特例批准( exceptional approval) 。
我国、美国、欧盟新药加快上市注册审评审批政策起始年限详见表1，各政策适用研发阶段详见表2.
▲ 表1-我国、美国、欧盟加快审评审批注册政策起始年限
国别/程序 | 中国 | 美国 | 欧盟 |
突破性治疗药物 | 突破性治疗药物 2020年 | 2012（Breakthrough Therapy） | 2016（Priority Medicine， PRIME） |
附条件批准程序 | 附条件批准程序 2017年 | 1992（Accelerated Approval） | 2005（Conditional Marketing Authorization） |
优先审评审批 | 优先审评审批 2016年 | 1992（Priority Review） | 2004（Accelerated Assessment） |
特别审批程 | 特别审批程 2005年 | 1997（Fast Track） | 2014（Adaptive Pathway） |
说明 | 附条件批准程序2020年试行，但在此之前已开始附条件批准了九价人乳头状瘤病毒疫苗等产品 | / | PRIME，如果数据支持，上市申请时自动适用加速审评 |
▲ 表2-我国、美国、欧盟加快审评审批注册政策适用研发阶段
程序/阶段 | 临床I期 | 临床II期 | 临床III期 | 上市申请 | 说明 |
突破性治疗药物 | 中国 美国 欧盟 | 欧盟PRIME，如果数据支持，上市申请时自动适用加速审评 | |||
附条件批准程序 | / | 中国 美国 欧盟 | / | ||
优先审评审批 | / | 中国 美国 欧盟 | / | ||
特别审批程 | 中国 美国 | 中国 | / |
二
中美欧新药加快上市注册审评审批政策对比
我国、美国、欧盟的新药加快上市注册审评审批政策各有异同，美国最早和最为完善，欧盟较为系统，我国也已基本建立。各类程序对比如表3-6。
2.1 突破性疗法对比
对于突破性疗法的适用范围，我国与美国的适用范围都比较广（新分子和新适应症都可以），而欧盟的PRIME程序只适用于新药（新分子）。在适用突破性疗法的药物清单方面，欧盟每月都会公布纳入PRIME的药物，美国的突破性疗法认定不公开。我国在2020年修订的《药品注册管理办法》加入了对申请突破性治疗药物的公示程序[4]。截至2022年3月3日，我国国家药监局审评中心纳入突破性治疗品种名单公示栏中的药物已有94个。
▲ 表3-突破性疗法对比
\ | 中国-突破性疗法 | 美国-Breakthrough Therapy | 欧盟-PRIME |
申请时间 | 临床试验期间 可以在Ⅰ、Ⅱ期临床试验阶段,通常不晚于Ⅲ期临床试验开展前 | 临床试验阶段 通常在III期临床开展前 | 临床试验阶段（已有早期临床数据） |
反馈时间 | 接到申请后45日内将审核结果反馈申请人。 因品种特性，确需延长审核时限的，延长的时限不超过原审核时限的二分之一 | 申请后60个日历日内 | 无法规规定 一般40-50日内反馈 |
适用条件 | 1. 严重危及生命或者严重影响生存质量的疾病 2. 尚无有效防治手段,或者与现有治疗手段相比，有明显临床优势 详见《突破性治疗药物审评工作程序（试行）》药监局（2020年第82号） | 治疗严重疾病，初步临床试验表明药物在一个或多个有临床意义的指标上，较现有疗法有显著改善 | 治疗尚无有效防治手段，或者与现有治疗药物相比具有明显临床优势 |
可获得的其他优先条件 | 药审中心对纳入突破性治疗药物程序的药物优先配置资源进行沟通交流，加强指导并促进药物研发。 可以按照Ⅰ类会议提出一次首次沟通交流申请。 药物临床试验关键阶段会议，申请人可以在药物临床试验的关键阶段（Ⅱ期临床试验结束/Ⅲ期临床试验启动前等）向药审中心提出Ⅱ类会议申请 | 享受快速同道中人所有加速途径。 在I期临床开始前就可以获得FDA对药物开发的指导。 | 指定专人负责，可以在更早阶段获得EMA指导。 |
终止程序 | 申请人发现提出终止 药审中心发现终止 | 评估后不满足将终止其优先资格认证 |
2.2 附条件批准程序对比
我国、美国和欧盟的附条件批准都是基于获得阶段性良好数据后批准药品上市，并要求在上市后完成确证性试验。其中，美国附条件批准主要是基于替代终点的批准；欧盟根据风险和获益作出批准决定。我国的附条件批准规定申请人必须履行特定条件的情况下，基于替代终点、中期分析、早期临床试验数据或境外临床试验数据而批准上市，上市后进行确证性临床试验[4]。
▲ 表4-附条件批准程序对比
\ | 中国-附条件批准 | 美国-Accelerated Approval | 欧盟-Conditional Approval |
申请时间 | 临床试验期间 可在早期沟通交流会（II类会议）、上市申请前的沟通交流申请 | 临床试验期间 | 临床试验期间沟通，一般上市许可申请前7个月发起提议 |
反馈时间 | 无法规规定 | ||
适用条件 | 1. 治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病以及公共卫生方面急需的药品，药物临床试验已有数据显示疗效并能预测其临床价值的； 2. 应对重大突发公共卫生事件急需的疫苗或者国家卫生健康委员会认定急需的其他疫苗，经评估获益大于风险的。 详见《药品附条件批准上市技术指导原则（试行）》药监局审评中心（2020年第41号） | 治疗严重疾病且与现有治疗手段相比具有显著疗效，且替代终点的效果显示可能具有临床价值，或替代终点对不可逆转的发病或死亡的临床终点有预示性 | 用于治疗、预防或诊断严重危及生命的疾病的药品 与其用于紧急情况的药品 罕见病 |
可获得的其他优先条件 | 可提前获得药品注册证书（载明效期、上市后需继续完成的工作及期限） 上市后研究证明其获益大于风险，审评通过的，换发有效期为5年的药品注册证书 | 依据良好的临床数据和替代终点批准药物，上市后完成确证性临床试验 | 依据良好的临床数据，根据药品风险和获益平衡，在数据不完整的情况下批准药品，上市后完成确证性临床试验 |
终止程序 | 经技术审评发现不满足附条件批准上市要求的终止 | 如临床研究不能证明获益大于风险，FDA可撤销依批准的药物或适应症 | 年度更新的审评意见为暂停或一定期限内未补充全面的数据可能被撤销 未递交年度更新，到期自动终止 |
2.3 优先审评程序对比
我国和美国的优先审评和欧盟的加速审评相似，均在在申报上市时提出申请，主要目的为缩短审评时限。
在适用范围上，美国适用面较广，涵盖了治疗和技术方面的创新和改良。而我国具体规定了包括临床急需的短缺药、儿童用药、罕见病用药、重大传染病用药等6种情况，且规定仅适用于上市申报。国家药监局于2018年和2019年还分别发布了两批《临床急需境外新药名单》，建立专门审评通道，大幅加快境外已上市临床急需新药进入我国。
▲ 表5-优先审评程序对比
\ | 中国-优先审评 | 美国-Priority Review | 欧盟-Accelerated Assessment |
申请时间 | 上市许可申请前沟通交流 在提出药品上市许可申请的同时提出 | 初始BLA/NDA或有效性补充申请 | 申报上市时（上市许可申请前6-7个月发起提议；上市提交前2-3个月递交申请；如已进入PRIME项目，上市许可递交前再次确认是否获得加速审批） |
反馈时间 | 接到申请后5日内（需Pre-NDA会议时达成一致） | 收到申请60日历日 | 无明确法规规定 |
适用条件 | 1. 临床急需的短缺药品、防治重大传染病和罕见病等疾病的创新药和改良型新药； 2. 符合儿童生理特征的儿童用药品新品种、剂型和规格； 3. 疾病预防、控制急需的疫苗和创新疫苗； 4. 纳入突破性治疗药物程序的药品； 5. 符合附条件批准的药品； 6. 国家药品监督管理局规定其他优先审评审批的情形。 详见《药品上市许可优先审评审批工作程序 （试行）》药监局（2020年第82号） | 1. 治疗严重疾病，显著提高安全性或有效性的药物 2. 用于治疗特定感染性疾病 3. 递交时有加速审评券 | 1. 公共卫生方面临床急需的药品，如产品包含新活性物质或在治疗方法上有创新； 2. 申请附条件上市许可的药品。 |
可获得优先条件 | 1. 对纳入优先审评审批程序的药品上市许可申请，审评时限为130日，其中临床急需的境外已上市境内未上市的罕见病药品审评时限为70日。 2. 先进行核查、检验和核准通用名称。 补充提交技术资料的沟通交流申请，审评时限不延长。 | 缩短审评时限，由标准审评10个月缩短为优先审评6个月 | 缩短审评时限，由标准时限210个日历日缩短为150个日历日 |
终止程序 | 申请人发现不再符合纳入条件时，提出终止； 药审中心发现不再符合纳入条件的，终止并告知申请人 |
2.4 特别审批程序对比
特别审批程序是指存在发生突发公共卫生事件的威胁时，为使突发公共卫生事件应急所需防治药品尽快获得批准特别程序，是上市许可中一条非常规的通道，带有应急管理的特点。
我国在2005年发布了《药品特别审批程序》，对于2019年末暴发的新冠肺炎疫情，我国按照特别审批程序，快速高效批准了多种检测试剂盒。对于潜在治疗药物、治疗新冠抗体或预防用疫苗等药物的审评工作以小时计，甚至从注册递交到启动临床试验仅用短短几天的时间。
美国的快速通道，是目前各国所有程序中申请时间最早、覆盖范围最广的程序。最早可通过非临床数据，在临床试验前申请，但实际操作中逐步被突破性疗法取代。同时，美国EUA还允许FDA通过促进公共卫生紧急情况下所需MCMs（Medical countermeasures）的可用性[5]，帮助FDA加强针对CBRN （chemical, biological, radiological and nuclear） 威胁的国家公共卫生保护，国家度过紧急状态后药品的上市许可可能面临被撤销。
欧盟的适用性路径（Adaptive Pathway）是努力促进患者及时获得新药的重要举措，其主要适用于医疗需求较大，但很难通过传统方式收集数据的疾病治疗手段[6]。
▲ 表6-特别审批程序对比
\ | 中国-特别审批 | 美国-Fast Track | 欧盟-Adaptive Pathway |
申请时间 | 临床试验 上市许可 补充申请 | 药物研发任意阶段 | 临床试验 上市许可 补充申请 |
反馈时间 | 24小时 | 收到申请60日历日 | 无明确法规规定 |
适用条件 | 突发公共卫生事件应急所需防治药品 | 治疗严重或危及生命的疾病，且可能满足尚未满足的临床需求，如果已有现有疗法，申请的药品必须显示一定的优势 | 主要适用于医疗需求较大，但很难通过传统收集数据的疾病治疗手段 |
可获得的其他优先条件 | 可限定在一定期限和范围内使用。 滚动提交资料和审评，30日IND批准（新冠） | 享有频繁的会议，书面沟通及滚动审评。 | 迭代研发、真实世界证据、患者及卫生技术评估机构提前介入 |
终止程序 | 限定一定期限和范围内使用，如果发现不再符合纳入条件，应当终止。 | 如果发现不再符合纳入条件，应终止程序 | / |
三
结语
通过对比，我们可以发现，中国、美国、欧盟均已建立了新药加快上市审评审批政策。其中，美国最早和最为完善，欧盟较为系统。我国已经初步建立了新药加快审评审批程序，并大量借鉴了美国、欧盟的经验。
对于新药研发，我国基本的行政程序已经建立了突破性疗法、附条件批准、优先审评、特殊审批四个加速通道。四个加速通道的建立，将为我国医药产业的发展提供政策推动力，提高我国应对突发应急医药需求的应急管理效率。
[参考文献]
[1] 杨令，薛原，等. 我国新修订药品管理立法中的新药研发相关激励制度研究[J]. 现代商贸工业，2021，（24）：125-224
[2] 任晓星，史录文. 中美欧新药上市加快审评审批政策研究[J]. 中国新药杂志，2020，29（9）：961-971
[2] 陈新. 浅谈新法规框架下药品加快上市注册程序变化[J]. 2020,（8）：18-22
[4] 王伯阳,高锦,等. 美国FDA“动物(效应)法规”在生物防御药物开发中的应用及启示[J].中国药事,2020,34(06):636-643.
[5] 王雪,左书凝,许淑红,张绮,张林琦,王涛.医疗产品紧急授权政策梳理及启示[J].中国新药杂志,2021,30(07):596-600.
[6] 孙咸泽,李波,王翔宇,杨进波,余欢,顾光.欧盟药品审评审批制度对我国的启示[J].中国食品药品监管,2017(11):7-11.
