转自：药时代
近日，辉瑞的JAK3抑制剂Ritlecitinib（利特昔替尼胶囊）FDA获批上市，用于治疗12岁及以上青少年和成人斑秃。这是全球首款治疗青少年斑秃的靶向药，详情请移步：青少年斑秃患者有救啦！FDA批准首款用于治疗青少年严重斑秃的药物Ritlecitinib上市。
利特昔替尼是一款全新的JAK抑制剂。JAK是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶，由七个同源结构域（JH）组成，可介导细胞因子产生的信号，并通过JAK-STAT信号通路传递，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。
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JAK家族共有4个成员，分别是：
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由于IL-17、IL-4、IL-12/IL-23等炎症因子是自身免疫性疾病已经确证的靶点，JAK-STAT通路与上述炎症因子靶点的紧密关系使得JAK激酶抑制剂在治疗自身免疫性疾病方面具有重大的治疗潜力。
中国医药工业信息中心Pharma ONE智能药物大数据分析平台统计，截止目前，全球已上市的针对JAK1、JAK2、JAK3与TYK2靶点开发的药物共有12款。
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适应症版图不断扩大
2011年11月，全球第一款JAK抑制剂芦可替尼获FDA批准上市，随后辉瑞、礼来等公司相继推出第一代JAK抑制剂；2019年之后，BMS、艾伯维又相继推出第二代JAK抑制剂。
随着越来越多的JAK抑制剂获批，其覆盖的适应症网络也越来越广阔。从上表中可以看出，如类风湿性关节炎、白癜风、特应性皮炎、银屑病、炎症性肠病、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病都能通过JAK抑制剂进行有效治疗。
近年来，多种适应症也在被不断突破。2022年6月，巴瑞替尼获FDA批准用于治疗严重斑秃，成为FDA批准的首个斑秃全身性疗法。
今年4月，欧盟委员会已批准芦可替尼用于治疗成人和12岁以上青少年面部的非节段型白癜风。这是欧盟第一个也是唯一一个获批治疗非节段型白癜风色素沉着的疗法。
5月18日，FDA宣布批准乌帕替尼用于治疗中度至重度活动性克罗恩病成人患者，这些患者对一种或多种肿瘤坏死因子阻滞剂反应不足或不耐受。此前，乌帕替尼已于今年4月获欧盟委员会批准该适应症，该药物也是全球首个获批治疗中重度克罗恩病的口服产品。
意料之中的市场潜力
随着适应症的不断增加，JAK抑制剂的全球销量也在连年增长。据Pharma ONE智能药物大数据分析平台，2021年这12款JAK抑制剂全球销售额超9000百万美元，TOP10药品销售额如下图所示。
图1: JAK抑制剂2021年全球销售额TOP10（单位：百万美元）
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其中，全球首款获批上市的JAK抑制剂芦可替尼销量一骑绝尘，Pharma ONE智能药物大数据分析平台显示，芦可替尼从上市以来可谓是一路高歌，销售额连年增长。依靠其在自免领域的先发优势及在红细胞增多症、移植物抗宿主病等疾病市场的持续渗透，据Incyte财报，2022年芦可替尼全球销售额达39.70亿美元，领跑JAK抑制剂赛道。不过随着JAK抑制剂市场后来者的陆续加入，芦可替尼的增速已明显放缓。
图2: 芦可替尼全球药品销售总额分析（单位：百万美元）
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逃避不开的安全性问题
2019年2月和7月，FDA两度发出警告称，托法替布可能会增加患者血栓和死亡的风险并在其对说明书中加上黑框警告。
2021年9月21日，基于对一项大型随机临床试验安全性的完整回顾，FDA再次发布公告称托法替布会增加患严重心脏相关事件风险，如心脏病发作、中风、癌症、血栓和死亡。对此，FDA更新了对托法替布发布的安全性警告，要求其仅用于不耐受或对TNF抑制剂反应不佳的患者。同时，FDA还提醒患者，在治疗某些炎症类疾病时，JAK抑制剂可能会增加心脏、癌症、血栓和死亡的风险。同时，FDA认为另外两款JAK抑制剂巴瑞替尼和乌帕替尼可能具有与托法替布相似的潜在安全性风险，也对上述两款药物给出了黑框警告。
随后欧洲监管机构也启动了JAK抑制剂全面审查。欧洲药物警戒风险评估委员会建议，只有在没有合适的替代治疗方法的情况下，才将JAK抑制剂用于65岁或以上的患者、患重大心血管疾病风险增加的患者、吸烟的患者以及癌症风险增加的人群。
受这些安全性问题的影响，JAK抑制剂在全球的销售额增长一度遭受冲击，但这一领域的研发热度并没有因此减退。随着更多药物和相关适应症的获批，相信未来这些药物安全性问题将被逐一克服，并使更多患者获益。
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