转自：药明康德
2023年6月22日，派特·弗朗（Pat Furlong）女士坐在电脑前紧张地刷新着美国FDA新药获批的网页，急切地期盼着她最渴望看见的消息能够上线。这时，电话响了，电话那头是杰里·门德尔（Jerry Mendell）教授——用于治疗杜氏肌营养不良（DMD）的基因疗法SRP-9001的主要开发者。当门德尔教授告知弗朗FDA已批准了SRP-9001的上市申请后，弗朗泪如雨下。这一刻，她已等待了数十年。
努力数十年，首款基因疗法终获批
派特·弗朗是两个孩子的母亲，在30多年前，她的两个儿子被确诊患有DMD。在那个年代，如果确诊了DMD，就相当于被医生宣判了死刑。这种疾病没有任何有效的治疗方法，所以医生的建议只有简简单单的几句话：“回家吧，然后好好爱你的孩子。等到他需要坐轮椅时再回来。“
这种可怕的疾病是一种由编码抗肌萎缩蛋白（dystrophin）的基因发生突变引起的遗传病，突变引起的抗肌萎缩蛋白缺少或缺失会使患者的肌肉逐渐分崩离析、丧失功能，最终因呼吸或心脏衰竭死去。
作为一名懂药理知识的护士，弗朗不甘就此放弃，于是她用尽了当时所有可能的办法来挽救孩子们的生命。在1992年时，她满怀希望地带着儿子远赴孟菲斯参与肌肉干细胞相关的临床试验，但丝毫没有效果。随后，她成立了一个DMD患者组织Parent Project Muscular Dystrophy（PPMD），将该领域的顶尖科学家们聚集在一起寻求帮助。可医学研究的进步不可能一蹴而就，4年后，病魔还是无情地夺去了她心爱的两个儿子的生命。
当孩子们相继去世后，弗朗的心碎了。她悲痛欲绝，对这个不公平的世界感到无比愤怒，为什么她的两个孩子都要遭受这种折磨？为什么自己用尽全力也无法改变孩子们的命运，哪怕只有一点点？
就在弗朗万念俱灰时，她曾经求助过的科学家之一李·斯威尼（Lee Sweeney）博士重燃了她的斗志，他说：“留下来吧。你可以做到一些重要的事情。它们或许能平复你内心的悲伤和愤怒。“
斯威尼博士的这番话把弗朗拉出了负面情绪的泥潭，与其整日深陷在自责和心痛里，不如化悲愤为力量，继续完成她之前创立PPMD的初衷——为帮助开发出治愈DMD的疗法而奋斗。尽管她的孩子们已不可能再从她的努力中受益，但她还是希望能继续完成这个使命，真正帮助到那些像她的孩子那样受尽疾病折磨的DMD患者们，还有那些和她一样因对DMD束手无策而同样倍受煎熬的患者家属们。
像弗朗这样的DMD患者家属还有很多，另一个DMD患者组织CureDuchenne的创始人黛布拉·米勒（Debra Miller）女士最开始创办该患者组织的目的只是想救治她现年26岁的儿子霍肯·米勒（Hawken Miller）。而为了挽救自己患有DMD的弟弟的生命，理查德·霍根（Richard Horgan）先生召集了顶尖的科学家团队创立了Cure Rare Disease公司，试图开发出能够治疗DMD的基因编辑疗法。
▲理查德·霍根（图片来源：Cure Rare Disease官网）
不过，这些患者组织中主要的组成部分还是一些普通的DMD患者家属。尽管他们中很多人的孩子年龄已经很大，肌肉的崩坏程度已回天乏术，即使有创新疗法获批也很难再惠及他们的孩子，但他们依然站在了加速DMD研究、推动相关药物获批的前线上。这些患者组织的成员们努力发起疾病运动、筹集研究资金支持临床试验、与立法者会面、在FDA的听证会上展示积极的用药获益案例，并游说生物技术公司的高管们。
终于，这些DMD患者家属的努力迎来了回报，美国FDA通过加速批准通道批准了SRP-9001的上市申请，商品名为Elevidys。Elevidys是首个用于治疗4-5岁DMD患者的一次性基因疗法，这些患者携带经验证的DMD基因突变，且并没有预先存在阻止该疗法作用的医学原因，比如患者体内必须没有显著抗腺相关病毒（AAV） rh74载体的抗体滴度或带有其他禁忌症。
Elevidys获批的消息在患者组织内迅速传开，人们欣喜若狂。但对于另一部分DMD患者来说，Elevidys的获批并不是最终的胜利，而仅仅只是他们继续为自己寻求更多希望的开始。
Elevidys的获批让大龄DMD患者看到希望
尽管针对DMD一直未能有治愈性的疗法出现，但由于近些年来护理标准的广泛提高，许多DMD患者已经能够活到成年。不过，相比于年幼的DMD患者，这些大龄患者的处境则更为艰难。因为通常来说，针对DMD患者的临床试验都只招募那些疾病程度较轻、年龄较小的男孩，因为此前的疗法基本上只能起到延缓疾病进展的作用，对于那些肌肉组织已被严重破坏的患者来说，它并不能恢复DMD带来的肌肉损伤。
不过，Elevidys的获批至少让这些大龄DMD患者看到了希望。尽管Elevidys目前获批的适用范围为4-5岁的男孩，但该疗法的开发公司Sarepta Therapeutics正积极为扩大Elevidys的适用年龄范围作出努力。Sarepta目前正在开展一项全球性、随机双盲、安慰剂对照的3期临床试验（EMBARK），在126名4-7岁的DMD患者中进行。目前，EMBARK已完成患者入组，预计将在2023年第4季度将获得顶线结果。如果这项临床试验达到了主要终点，FDA表态将有望扩大Elevidys的使用范围，不再对患者的年龄进行限制。此外，Sarepta还计划开展Elevidys在8岁以上DMD患者中的临床试验，目前这部分的患者招募尚未开始。
这些信息无疑给那些已成年的DMD患者注入了一剂强心针，他们或许也能有尝试使用基因治疗的机会了！
霍肯·米勒是这些大龄DMD患者中的一份子，正在担任CureDuchenne的内容战略师。目前，他还能够打字、伸出双臂拥抱想拥抱的人。由于他不知道何时会完全失去这些能力，他希望在最终瘫痪以前能够争分夺秒地工作，向外界分享DMD患者群体正面临的挑战和希望。
在行业媒体STAT上，霍肯发表了自己对Elevidys获批的看法。他表示：“在我成长的过程中，像Elevidys这样的疗法是未来才可能出现的，而对于许多男孩来说，它是当下就存在的。”
对于像霍肯这样的大龄患者来说，Elevidys加速获批的意义并不在于它能够救治那一小部分适应症内的患者，而在于它为其他针对DMD的基因疗法的监管申请批准流程开了个好头，为继续开展DMD的研究打开了闸门。只要有1家公司通过加速批准途径获得了成功，那么更多公司也可以。辉瑞（Pfizer）、Solid Biosciences和Regenx等多家公司都在开发针对DMD的基因疗法，其中，辉瑞公司的候选基因疗法已处于3期临床试验中，我们可以期待更多创新疗法能够少走一些弯路，更快造福更多已无法等待更久的患者们。
不过，对于DMD患者来说，认识到此类基因疗法的局限性也是必须的。因为一旦接受了一种基于AAV的基因疗法（比如Elevidys），患者将失去接受另一种基因治疗的可能性，同时可能无法参加其他类型治疗（比如外显子跳跃疗法）的临床试验。
对于这个问题，霍肯表示每个人都应该自己决定如何选择。对于一些患者来说，他的肌肉细胞已无法等待更安全有效的疗法出现，那么Elevidys只能是唯一的选择。对于另一些患者来说，等待克服现有基因疗法局限性的技术出现或许是值得的，这将因人而异。我们无法知道未来的事，但很多DMD患者及其家属都抱持着这样的想法，如果现有的疗法能够使DMD患者的行走能力多增加一天，那都是值得的。
对于治愈DMD的目标，革命尚未成功，但已在路上。为了和死神赛跑，患者、患者组织、创新疗法的开发者都没有放慢脚步，正马不停蹄地踏上新的征程……
