转自：医药经济报
新分子实体药物（NMEs）作为一种新的结构类型和线索物质，在对其进行结构变换和修饰后，将可得到具有优良药理作用的药物。
在刚刚过去的2023年上半年，美国FDA就批准26款新分子实体药物，其中就包括1款肿瘤诊断试剂（Flotufolastat F 18），和5款肿瘤治疗药物，占比获批的新分子实体药物超过两成。
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Pirtobrutinib
1月27日，礼来的BTK抑制剂Pirtobrutinib获得加速批准，复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL) 成年患者，这些患者此前接受了至少两线全身治疗（包括布鲁顿氏酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂）。
根据披露信息，主要疗效指标为独立审查委员会使用Lugano标准评估的总缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）。ORR为50%（95% CI: 41,59），完全缓解率为13%。估计中位DOR为8.3个月（95% CI: 5.7, NE），估计6个月DOR率为65.3%（95% CI: 49.8, 77.1）。
据了解，Pirtobrutinib是唯一FDA批准的可逆BTK抑制剂，这意味着它不会与BTK酶不可逆地形成共价键，可以在BTK突变的情况下仍然保持活性，可以在现有BTK抑制剂治疗后的疾病进展情况下使用。此款可逆BTK抑制剂的出现，解决了由于不可逆的BTK抑制剂可能诱导BTK结合位点的突变产生耐药性，因此不能持续性地用于治疗的问题。
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Elacestrant
激素疗法被用作ER阳性乳腺癌的治疗方法，以抑制雌激素的产生或阻止其对癌细胞的影响。1月27日，Stemline Therapeutics 旗下Elacestrant（Orserdu）被FDA批准既往接受过至少一线内分泌治疗后疾病进展的ER+、HER2-、ESR1突变的绝经后女性或成年男性晚期或转移性乳腺癌患者。
根据此前公开数据显示，在一项随机、开放标签、阳性对照、多中心的Ⅲ期临床试验中（EMERALD研究），招募了478例ER阳性、HER2阴性晚期或转移性绝经后女性和男性患者，其中228例患者有ESR1突变。该试验要求患者在既往接受过一线或二线内分泌治疗(包括含CDK4/6抑制剂的一线治疗)后出现疾病进展。其中，有228例是有ESR1突变的患者，Elacestrant组和氟维司群或芳香化酶抑制剂组的中位无进展生存期PFS分别为3.8个月和1.9个月，Elacestrant将进展风险降低了45%。
值得关注的是，Elacestrant是FDA首个批准的口服SERD产品。在此之前，获批上市的SERD靶向药仅有一款来自阿斯利康的Fulvestrant（肌肉注射）。
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Retifanlimab-dlwr
3月22日，FDA加速批准一种新的ICI：Retifanlimab-dlwr（Incyte公司，商品名：Zynyz），用于治疗转移性或复发性局部晚期Merkel细胞癌的成年患者，这是一种罕见但侵袭性的非黑色素瘤类型的皮肤癌，有复发和转移的高风险。预后不良，出现远处转移的患者5年生存率约为14%。
但根据披露的临床数据显示，患者每四周接受一次Retifanlimab 500mg静脉注射，直到疾病进展或不可接受的毒性，为期24个月。在可评估疗效的患者（n=65）中，中位随访时间为7.5个月，Retifanlimab单药治疗的ORR为52%，完全缓解（CR）率为18%（12/65），部分缓解（PR）率为34%（22/65）。在获得缓解的患者中（n=34），DOR范围为1.1至24.9+个月，76%（26/34）的患者DOR为6个月及以上，62% （21/34） 的患者DOR 为12个月及以上。
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Epcoritamab-bysp
5月19日，艾伯维宣布，Epcoritamab-bysp（EPKINLY™）已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，成为首个且唯一的双特异性T细胞衔接器，用于经过两线或多线系统性治疗后复发或难治性（R/R）弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），非特指型（NOS）患者。
DLBCL是最常见的侵袭性淋巴瘤类型，对于R/R患者，近年来出现了几种靶向治疗，包括T细胞介导的治疗。但专业人士指出，依靠单一药物和现成的治疗选择十分有限。
FDA对Epkinly的批准是基于非盲、多中心2期EPCORE NHL-1（NCT03625037）研究的积极结果。在该研究中，作为单药治疗的Epkinly在大量预治疗的R/R DLBCL患者中的总体应答率为61%，完全应答率为38%，中位应答持续时间为15.6个月。观察到的最常见的不良反应是发热、腹泻、恶心、疲劳、腹痛、细胞因子释放综合征、肌肉骨骼疼痛和注射部位反应。
据了解，Epcoritamab是第一个也是唯一一个针对该适应症的T细胞结合双特异性抗体。它是一种IgG1双特异性抗体，旨在结合T细胞上的CD3和B细胞上的CD20，从而诱导T细胞介导的对CD20+细胞的杀伤。Epcoritamab的出现将为DLBCL的三线CAR-T疗法提供一种更简单的替代方案。相较于此前市面上已有的产品（即诺华的Kymriah、吉利德科学的Yescarta和Breyanzi），一定程度上改善了药物的生产和治疗程序漫长而复杂，需要住院治疗的问题。
但值得关注的是，处方信息中包含针对严重或危及生命的细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关性神经毒性综合征（ICANS）的黑框警告。警告和注意事项包括感染、血细胞减少和胚胎-胎儿毒性等。最常见（≥20%）的不良反应为CRS、疲劳、肌肉骨骼疼痛、注射部位反应、发热、腹痛、恶心和腹泻等。
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Golfitamab-gxbm
6月15日，罗氏旗下基因泰克宣布，FDA已批准 Columvi (glofitamab-gxbm) 用于经两线或多线系统治疗后的成人患者的复发或难治性(R/R) 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤(DLBCL)，或由滤泡性淋巴瘤引起的大 B 细胞淋巴瘤(LBCL)。该加速批准是基于 Columvi的I/II 期 NP30179 研究的积极数据。
NP30179 研究是一项 I/II 期、多中心、开放标签、剂量递增和扩展研究，评估 Columvi（Glofitamab-gxbm）在复发或难治性DLBCL患者中的安全性、有效性和药代动力学。该研究纳入了 132 名复发或对先前治疗无效的 DLBCL 患者，84.3%的患者在近期的治疗中显示为难治性，约三分之一的患者既往接受过CAR-T细胞治疗。
结果显示，接受固定疗程 Columvi 治疗的患者实现了持久缓解，56% 的患者实现了总体缓解（OR；74/132），43% 的患者实现了完全缓解（CR；57/132）。超过三分之二的响应者继续响应至少九个月 (68.5%)。中位反应持续时间为 1.5 年（18.4 个月）。
据了解，Columvi是目前潜在第一个也是唯一一个在规定的时间内，治疗R/RDLBCL的靶向CD20xCD3 的双特异性抗体。该T细胞衔接双特异性抗体具有创新的2：1结构形式，包含靶向T细胞表面CD3蛋白的一个蛋白域和与B细胞表面CD20蛋白结合的两个蛋白域，此双重靶向策略可使T细胞靠近B细胞，并活化T细胞以释放癌细胞毒杀蛋白。
总得来看，5款获批的新NMEs肿瘤药物中，就有3款淋巴瘤（2款B细胞淋巴瘤、1款套细胞淋巴瘤），以及乳腺癌和皮肤癌产品各一款。未来，随着医药创新研发能力持续提升，肿瘤药物领域将产生更多惊喜，真正造福肿瘤患者。
编辑：晚晚
