转自：药明康德
KRAS基因突变是胰腺癌的主要驱动因素，这种突变使得控制细胞生长和存活的相关信号通路处于持续“开启”状态，导致细胞的过度增殖并形成肿瘤。近年来，多款KRAS抑制剂已获批上市，尽管胰腺癌相关的适应症尚未获批，但这类药物在胰腺癌的治疗方面具有很大的潜力。不过，由于胰腺癌是一种特别容易产生耐药性的癌种，因此想要开发有效的疗法就必须解决其耐药性问题。
近期，一项来自加州大学圣地亚哥分校医学院的新研究发现，一种在研KRAS G12D抑制剂MRTX1133和老牌ERBB抑制剂阿法替尼（afatinib）的联合疗法具有显著的协同作用，有望克服胰腺癌的耐药性，并提高患者的存活率。该研究的成果已被整理发表于学术期刊Cancer Research。
KRAS G12D是最常见的KRAS基因突变，约40%的胰腺导管腺癌携带该突变。在这项研究中，研究人员选择进行研究的药物是来自于Mirati Therapeutics的在研KRAS G12D抑制剂MRTX1133。在临床前研究中，MRTX1133能够以高亲和力和高特异性与KRAS G12D结合，并在多种携带KRAS G12D的肿瘤模型中显示出抗癌活性。尤其是在胰腺癌肿瘤模型中，MRTX1133在73%（8/11）的胰腺癌模型中观察到应答。这让研究人员对开发MRTX1133在胰腺癌中的应用充满了希望。不过，胰腺癌的耐药性问题依然亟待解决。
为了探究胰腺癌耐药的可能原因并给出针对性的解决方案，研究人员首先利用胰腺癌细胞进行了探索。此前的研究显示，当肿瘤细胞中的KRAS蛋白被抑制时，其上游的ERBB基因会上调，然后再次驱动KRAS和其他相关基因的上调。这很可能就是胰腺癌产生耐药性的潜在原因。在这项研究中，研究人员首次证实了使用KRAS抑制剂（MRTX1133）治疗的人胰腺细胞确实会增加其ERBB受体的表达并产生耐药性。这意味着，通过抑制ERBB信号传导就有可能增强MRTX1133的而抗肿瘤活性，并抑制其耐药性的形成。
于是，研究人员在胰腺癌细胞系和源自于人类和小鼠细胞的3D类器官模型上对多种能够作用于KRAS上下游信号通路的已上市或尚处于临床前研究阶段的小分子药物进行了测试，结果发现，不可逆的泛ERBB抑制剂阿法替尼与MRTX1133的协同作用最为显著，并能克服MRTX1133导致的耐药性。
随后，研究人员在胰腺癌小鼠模型中对这种药物联合进行了测试。结果显示，相比于不使用任何药物（上图中第1行）、仅使用阿法替尼（上图中第2行）、仅使用低剂量的MRTX1133（上图中第3行）或仅使用高剂量的MRTX1133（上图中第4行），阿法替尼和MRTX1133的联合疗法（上图中最后一行）能够显著缩小肿瘤。此外，同时使用这两种药物的小鼠获得了显著的生存获益，存活时间为60天，而单独用其中任何一种药物的小鼠的存活时间均没能超过40天。
该研究的主要作者之一，加州大学圣地亚哥分校医学院外科教授兼外科肿瘤学部主任Andrew Lowy博士表示，阿法替尼和MRTX1133的联合疗法具有非常显著的协同作用，强烈建议在胰腺癌患者中开展该联合疗法的临床试验。不过需要明确的是，尽管该联合疗法在一定程度上增强了单药治疗的效果、克服了耐药性问题，但目前还没有彻底治愈胰腺癌的良方。
尽管如此，这一研究的进展为我们带来了希望，并且为未来的胰腺癌治疗研究铺平了道路。我们期待着进一步的科学突破，为胰腺癌患者提供更有效的治疗策略，以实现最终的胜利。
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参考资料：
[1] One-two punch: Novel drug pairing could beat pancreatic cancer. Retrieved July 6, from https://www.eurekalert.org/news-releases/993782
[2] Researchers find 'highly synergistic' combo featuring Mirati's Krazati in pancreatic cancer models. Retrieved July 6, from https://www.fiercebiotech.com/research/highly-synergistic-adagrasib-gilotrif-combo-fends-resistance-pancreatic-cancer-models
[3] Gulay KCM, Zhang X, Pantazopoulou V, et al. Dual inhibition of KRASG12D and pan-ERBB is synergistic in pancreatic ductal adenocarcinoma [published online ahead of print, 2023 Jun 28]. Cancer Res. 2023;CAN-23-1313. doi:10.1158/0008-5472.CAN-23-1313
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