转自：赛柏蓝
7月5日晚，歌手李玟姐姐李思林发文公告李玟去世。据李思林透露，李玟数年前患上抑郁症（MDD），经过长时间与病魔斗争，近日病情急转直下，7月2日在家中轻生，7月5日返魂乏术，与世长辞。
李玟并不是第一个因MDD自杀的明星，张国荣、乔任梁、崔雪莉等明星均因MDD自杀身亡。何为MDD，为何越来越多的人因此死亡？全球抑郁症治疗药物进展如何？
01
超3亿人的困扰
何为MDD？
抑郁症（MDD）是一种常见的精神疾病，以显著而持久的心境低落为主要临床特征，具有高发病、高复发、高致残的特点，是全球各地的首要致残原因。随着现代社会生活压力的增大，MDD发病率逐年递增。
2017年，MDD登上WHO官网头条，相关文章称全球MDD患者已达3.22亿，2005年至2015年间患者数量增加了18.4%。
MDD可以分为四大类：
（1）单相或者双相MDD，其中单相MDD是指各种原因所引起的显著而持久的心境低落为主要临床特征的一类心境障碍。双向MDD，又称躁狂抑郁症，以交替或混合出现躁狂发作、抑郁发作为主要表现，分为抑郁期和躁狂期；
（2）精神病性和反应性MDD，精神病性MDD是指重性抑郁障碍伴随类精神病症状的MDD，此类患者非常凶险，必须住院治疗，配合医生选择抗精神病的药物。反应性MDD由急性的心理刺激引起，患者大多在精神刺激以后几分钟或者几个小时之内起病，突然出现，但是一般持续时间也比较短；
（3）继发性MDD，是指先有其他精神科疾病或临床各科疾病等原发疾病，在这些疾病的发生、发展过程中出现的抑郁状态或抑郁症状群。抑郁状态只是原发疾病整个症状的一部分，其病程和预后一般随原发性精神疾病或各科疾病的好转、痊愈而好转痊愈；
（4）产后MDD和更年期MDD，产后MDD一般发生在生完孩子6个星期之内，一般3~6个月能够自行恢复，但是严重的患者可能会持续1~2年左右。更年期MDD一般发生在55~60岁左右的人群身上。
目前，医学科学上关于MDD的发病因素有很多不同的结论，但可以确定的是，MDD的发病是综合因素导致的，主要包括：生理因素，心理因素，社会环境因素。
不同分子水平上的研究表明：MDD发病机制涉及多种高度复杂、相互关联的代谢通路，主要包括单胺、HPA轴、神经营养因子和神经发生、兴奋性和抑制性神经传递、线粒体功能障碍、表观遗传学、炎症、阿片系统、髓鞘化和肠-脑轴等。
02
中西结合？
MDD治疗药物分析
MDD治疗包括心理治疗（如行为激活、认知行为治疗[CBT]及人际治疗[IPT]）和药物治疗。
其中，药物治疗是MDD的重要治疗手段。
当前，临床上常用的抗MDD药物包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs，如艾司西酞普兰、舍曲林、氟西汀)、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs，如文法拉辛、度洛西汀)、去甲肾上腺素和特异性5-羟色胺能抗抑郁药(NaSSAs)以及三环类及四环类抗抑郁药物、单胺氧化酶抑制剂(MAOLs)、阿戈美拉汀等。
SSRIs和SNRIs是目前主流的抗MDD药物，但却多存在起效慢、有效率不高、导致性功能障碍和认知损伤等缺陷。整体来看，MDD领域还存在很多未满足的临床需求，亟需更加安全有效的药物。
随着对MDD研究的深入，以及医药技术的发展，2010年以来全球监管机构批准了多款MDD新药，详见下表。
Spravato和Auvelity属于N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，其中Auvelity通过口服给药，利用右美沙芬和安非他酮的专有配方和剂量，以及Axsome公司的代谢抑制技术来调节药物成分的递送。
Caplyta是一种首创小分子药物，可选择性且同时调节5-羟色胺、多巴胺及谷氨酸这3种涉及严重精神疾病的神经递质通路。
Zulresso是一种可同时作用于突触和突触外GABAA受体的变构调节剂。
Trintellix具有5-羟色胺再摄取抑制剂和5-羟色胺受体调节作用。Vraylar是口服多巴胺D3/D2受体的部分激动剂。
Rexulti是一种第二代(非典型)口服抗精神病药物，治疗重度MDD和精神分裂症的确切作用机制尚不明了，可能是通过5-HT1A受体和多巴胺D2受体的部分激动剂活性、血清素5-HT2A受体的拮抗剂活性联合介导。
若欣林是我国首个自主研发并拥有自主知识产权用于治疗MDD的化药1类创新药，其抗MDD作用可能与通过抑制5-羟色胺、去甲肾上腺素的再摄取而增强中枢神经系统的5-HT、NE效应有关。
目前，抗MDD药物以西药为主，但中成药在MDD治疗领域也有潜力。
从中医角度，MDD是由于患者长期肝气郁结、脾胃不和、气血瘀滞引起的一组以情志不畅、心情抑郁、心烦郁闷为主要症状的综合征。因此，中医治疗抑郁症是使用具有疏肝理气、健脾和胃作用的药物进行治疗。
目前，国内已上市的抗MDD中药主要有以岭药业的解郁除烦胶囊、康弘药业的舒肝解郁胶囊、佐力药业的乌灵胶囊等。
解郁除烦胶囊是以岭药业研制的国家1.1类创新中药，披露的临床试验数据显示其头对头疗效与氟西汀相似，2022年首次被纳入国家医保目录。
舒肝解郁胶囊是国内首个获批用于治疗轻、中度抑郁症的中成药，在治疗轻中度抑郁症方面，头对头临床证实与西酞普兰疗效相当。
乌灵胶囊主治失眠与心理障碍。临床研究显示：相较于单独使用艾司西酞普兰组，乌灵胶囊联合艾司西酞普兰组的治疗效果更显著，抑郁情绪改善程度更优，且安全性较高。
此外，思济药业的参郁宁神片于今年6月在国内获批，适用于轻、中度抑郁症中医辨证属气阴两虚证。
03
zuranolone有望今年获批
MDD在研新药分析
除了上述药物，目前全球还有多款在研抑郁症新药，详见下表。
其中，zuranolone进展较快，是一款快速起效、每日一次、持续两周的口服抗MDD新药。2023年2月，FDA受理zuranolone治疗重度MDD和产后MDD的上市申请，同时授予该申请优先审评资格，PDUFA日期为2023年8月5日。
zuranolone是一款神经活性类固醇(NAS)GABA-A受体阳性变构调节剂(PAM)，而GABA系统是大脑和中枢神经系统的主要抑制性信号通路，可以参与调节大脑功能。对于抑郁症患者，zuranolone可能有助于快速重新平衡失调的神经元网络，以帮助改善大脑功能。
COMP360处于3期临床，是目前唯一临床上用于治疗MDD的裸盖菇素候选药物，可以选择性激动5-HT受体。2022年11月，COMPASS Pathways宣布在《新英格兰医学杂志》上发表COMP360治疗难治性抑郁症（TRD）的2b期试验的积极结果：接受单次25mg剂量的COMP360治疗三周后，29.1%的TRD患者获得了在统计学上显著的抑郁症状迅速减轻。
NV-5138处于2期临床，是一种首创的、具有口服活性的小分子，能直接和短暂地激活mTORC1，这是细胞代谢和更新的“门卫”，即主调制器，在抑郁症患者的大脑中常常受到抑制。临床前模型结果表明，口服NV-5138能快速上调关键的突触蛋白、前额叶皮质和海马的突触重塑、持续的抗抑郁行为反应、认知改善和化合物特异性谱功率变化。
我国药企也积极布局MDD药物市场。Liafensine是5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂（SNDRI），2017年索元生物从AMRI公司获得该药的全球研发、生产及销售权利。
GW117是广为医药自主研发的1类新药抗抑郁药品种，通过协同调节褪黑素受体和5-羟色胺受体功能，同时起到调节生物节律和改善情绪心境的作用。而广为医药另一款抗MDD药物GW201是一个高选择性、高亲和力的NMDA受体部分激动剂，在临床前研究中表现出优秀的药效、药代、安全性特征，具有口服给药吸收充分、起效迅速、代谢途径清晰、安全性高、无依赖性风险等特点。
信立泰的SAL0114是其自主研发的一款复方制剂，除被开发用于治疗MDD，还被开发用于治疗阿尔兹海默激越。
恩华药业的NH102是5-羟色胺及去甲肾上腺素双重再摄取抑制剂(SNRIs)，同时对多巴胺转运体(DAT)及5-HT2A受体具有中等程度的抑制活性，是一个多靶点的新型抗MDD药物。临床前试验结果显示：NH102对多个抑郁症模型有效，且对模型动物的性功能障碍有明显的改善作用。
天士力的JS1-1-01是其自主研发的一种全新结构的5-羟色胺–去甲肾上腺素–多巴胺三重再摄取抑制剂，可促进脑源性神经营养因子的分泌，从而发挥抗抑郁作用。
04
总结
据WHO报告，MDD是目前全球第四大疾病负担，也是导致患者功能残疾的主要原因之一。虽然目前全球监管机构已经批准了多款MDD新药，不过MDD治疗现状仍不乐观，仍需制药企业共同努力。
期待未来有更多新型、高效抗MDD药物获批上市，造福广大MDD患者。
