转自：药渡
一个公司能够得到资本的青睐要么有过硬的技术或产品，要么有无限的未来想象空间，我们经常看到一个公司公布了超出预期的好财报、药物获批上市或者一个重大临床试验获得成功，公司股价当天就可能会暴涨，但是资本市场是残酷的，如果营收达不到预期、药物销售额不理想或者临床试验失败都可能会导致公司股价大跌，甚至腰斩再腰斩。
最近几年ADC火爆全球，有些药企成功翻身甚至“卖身”，如今年轰动药企界的辉瑞以430亿美元天价收购Seagen案，让ADC领域再掀狂潮。
Immunogen也是其中一个幸运儿，今年5月3日，ImmunoGen宣布FRα ADC新药Elahere三期验证临床MIRASOL获得成功，受此消息影响，ImmunoGen股价当天大涨136%，市值达到27.7亿美元，而从5月3日至今近两个月时间ImmunoGen股价暴涨约266%，有可能会成为下一个MNC药企盯着的对象。
但并不是每一个药企都能像它们这么幸运，6月15日，FDA发布了部分临床暂停，暂停Mersana公司的MRSN UP-NEXT和UPGRADE-A的新患者入组该公司正在进行的UpRi在铂敏感卵巢癌中的临床试验。这一消息导致Mersana股价大跌60%，致使6月15日Mersana收盘价跌至3.94美元，从6月15日至今Mersana股价已经跌去64%。
Immunogen和Mersana都是两家老牌ADC药企，都成立20多年以上，Immunogen更是成立40多年了，但为何两者命运不同呢？主要还是技术平台问题，Immunogen拥有独有的细胞毒素喜树碱ADC药物开发平台，Mersana重点开发创新的Linker平台，Mersana想要改变困境还需继续优化自己的平台，解决毒性问题。
1
蛰伏多年ADC迎来了自己的高光时刻
ADC由抗体、Linker和细胞毒素三部分组成，2009年，卡利霉素、金盏花素和美登素类药物是用于ADC开发的主要细胞毒素。十年来，这些分子仍然被用作有效载荷进行优化，以获得更好的稳定性和亲水性。新的细胞毒性物质也被开发出来，如PBDs、杜卡霉素和喜树碱衍生物等。
抗体工程在10年间也已经取得了相当大的进展，允许更多的位点特异性偶联，提高了ADC的均一性和稳定性。几十种基于半胱氨酸残基、非天然氨基酸或分子工程模式的生物偶联技术也已经在临床前研究获得了验证。Linker技术也在与时俱进，包括第一代可切割连接子、第二代不可切割连接子和第二代可切割连接子。
早在2000年第一款ADC药物Mylotarg获批上市，然而2010遭到撤市，最终于2017再度获批，第二款ADC产物Adcetris直到2011年才获批，随着抗体技术和偶联策略的不断进步，ADC药物也迎来了收获期，直到现在全球有16款ADC药物获批，在国内有6款。
根据各个阶段ADC的技术特点，业内把ADC分为三代。以Mylotarg为代表的第一代ADC，以Adcetris和Kadcyla为代表的第二代ADC，以Besponsa 、Padcev、Enhertu等为代表的第三代ADC。
ADC火爆全球，重磅交易、融资金额和和获批药物数量等都在增加，国内外诞生了一批批致力于ADC药物的企业，大药企也青睐有加，今年3月13日，辉瑞以 430 亿美元成功收购Seagen，成为到目前为止ADC史上最大一笔交易金额。
ADC研发在国内同样火爆，内卷严重，出海成为一个非常好的选择，今年以来，国内多家ADC映恩生物、信诺维、康诺亚/乐普生物、启德医药和百力司康等公司陆续基于ADC项目结交全球合作伙伴，累计总订单额已逾70亿美元。
2
ImmunoGen：沉寂多年终迎曙光
国内外药企研发ADC的热情高涨不下，在这座金矿中有人能凭借过硬的技术或产品扶摇直上，ImmunoGen就是其中之一，今年自5月3日以来股价暴涨约266%。
ImmunoGen成立于1981年，属于国际上最早研发ADC药物的企业之一。1989年ImmunoGen在纳斯达克上市。ImmunoGen曾与Seagen、罗氏的Genentech一同并称为ADC领域的"三巨头"。
ImmunoGen成立42以来才获批首款独立研发的商业化ADC药物Elahere（Mirvetuximab Soravtansine-gynx），于2022年11月FDA被加速批准治疗FRα阳性，已经接受一到三线系统治疗的铂类药物不敏感的卵巢癌。
Elahere是全球首个靶向叶酸受体α（FRα）的ADC药物，通过在还原性介质中可裂解sulfo-SPDB连接子将抗叶酸R1抗体与DM4偶联，可裂解连接子能够在血液流中维持稳定，傍观者杀伤癌细胞。
今年5月3日，Elahere三期验证临床MIRASOL获积极关键数据，由此全球首个延长铂耐药卵巢癌患者OS新药或将出现，ImmunoGen计划于今年下半年在美提交补充生物制品许可申请。
这项三期临床研究表明，Elahere治疗组相比于化疗组，OS从12.75个月延长到16.46个月，死亡风险降低33%。PFS从3.98个月延长到5.62个月，疾病进展或死亡风险降低35%。ORR从15.9%提高到42.3%，安全性则优于化疗。受此消息影响，ImmunoGen股价当天大涨136%，市值达到27.7亿美元。
Elahere大中华地区的权益于2020年10月由华东医药获得，交易总金额超过3亿美元，其中包括4000万美元的首付款和2.65亿美元的潜在里程碑付款。Elahere也成为国内首个靶向FRα的在研ADC药物，临床竞争格局良好，研发进度也远超同类产品。
华东医药拥有Elahere在大中华区（含中国大陆，香港、澳门和台湾地区）的独家临床开发及商业化权益，并计划于2023下半年向NMPA提交Elahere上市申请，有望为更多铂耐药复发性卵巢癌（PROC）患者带来福音。
此外，Elahere在国内的其他临床试验也在积极开展。2022年7月，Elahere在中国的I期临床试验PK药代研究已完成全部受试者入组。2022年12月，该产品完成中国Ⅲ期单臂临床试验全部受试者入组，后续公司及合作方将通过进一步临床研究，用于铂敏感人群，以及前线人群的治疗，并将Elahere作为卵巢癌的首选联合用药。
ImmunoGen拥有独有的喜树碱ADC药物开发平台，旨在优化现有的喜树碱技术，以提供更宽的治疗窗，提高ADC药物的安全性和有效性。除此之外，它还构建了靶点筛选、抗体开发、毒素库、连接子库四位一体的ADC工具库。
基于强大的ADC技术平台，技术授权许可是ImmunoGen的主要收入来源。目前，ImmunoGen与安进、拜耳、罗氏、礼来等公司均有技术授权合作。
从2020年至今，ImmunoGen除了与华东医药合作之外，还与多家公司达成合作许可关系，如2020年底与Viridian合作 IGF-1R抗体，里程碑1.4亿美元。2022年2月，Immunogen授权礼来使用其新型喜树碱（camptothecin，CPT）技术平台，针对礼来选定的靶点，进行ADC药物研究、开发和商业化，最高交易金额可达17亿美元（图1）。
图1. 2020年至今ImmunoGen达成的合作许可关系
目前ImmunoGen只有一款上市产品Elahere，在研项目主要有5款，其中进度最快的pivekimab，也还仅在II期临床试验阶段[1]。
图2. ImmunoGen的研发管线
直到目前，ImmunoGen的现金也并不充裕。2022年底，公司现金和现金等价物为2.75亿美元，去年营收1.09亿美元，大部分还是授权所得，产品收入只有200多万美元。研发费用2亿美元，销售和管理费用1亿美元，亏损2.23亿美元，可见其现金流吃紧。好在Elahere上市后放量迅速，一季度销售额2950万美元，随着新适应症的研究和开发，相信未来可期。
针对FRα的药物研发并不多，且大多在早期阶段，除了已上市的Elahere，还有国外卫材的MORAb-202、Sutro Biopharma的STRO-002、国内华东医药引进ImmunoGen的Elahere、百奥泰的BAT8006、普方生物的PRO1184和普众发现的AMT-151等。
3
两次Mersana之殇
相比于ImmunoGen，另一家公司Mersana就没有那么幸运了。
Mersana Therapeutics, Inc.于2002年2月以名称Nanopharma Corp.在特拉华州注册成立。2005年11月，他们更名为Mersana Therapeutics，Inc.。2017年6月28日，公司在纳斯达克上市，发行价15美元，上市时市值约为3.39亿美元。
ImmunoGen拥有独有的喜树碱ADC药物开发平台，而Mersana公司开发了独特DolaLock，Dolaflexin，Dolasynthen和Immunosynthen的linker创新平台，旨在为ADC创造了更高的安全性和有效性的机会 [2]。
DolaLock技术平台能够使搭载的毒性小分子auristatin在肿瘤细胞间短暂扩散后，被代谢成仍然具有很强药效，但不能再穿过细胞膜的形态，把旁观者效应控制在一定范围内，从而获得更安全、更有效的癌症治疗（图3）[3]。
除此之外，DolaLock 有效载荷不能被 P糖蛋白（P-gp）泵出，药效更持久（P-gp也称为多药耐药蛋白1（MDR1），是细胞膜的重要蛋白质，其将许多外来物质泵出细胞）。
图3. DolaLock – 受控旁观者效应
Dolaflexin技术平台使用一种名为“Fleximer”的水溶性多聚体将药物分子与抗体结合在一起。这种多聚体具备高度生物相容性，可以被生物降解，能够改善ADC药物的水溶性，药动学和免疫原性。与传统ADCs的药物抗体比一般为3~4不同，Dolaflexin技术平台构造的ADC可以使药物抗体比达到10~12。
Dolasynthen支架也是在“专有的 DolaLock 有效负载”的基础之上，经过精确平衡，可提供最佳的水溶性、电荷平衡、接头稳定性和 DAR。Dolasynthen 保留了Dolaflexin的有利特性，包括专有的 DolaLock 技术，用于控制旁观者效应，具有更好的物理化学和药代动力学特性。
Immunosynthen ADC平台是利用Mersana专有的“STING 激动剂”偶联抗体，该ADC可在肿瘤驻留免疫细胞和抗原表达细胞中局部激活 STING 信号传导，释放先天免疫刺激的抗肿瘤潜力。实现全身给药的便利性，同时提供专门针对肿瘤（包括转移性病灶）的靶向给药。
Mersana主要研发管线有Frist-in-class ADC “Upifitamab Rilsodotin (UpRi)”、 XMT-1660和XMT-2056等（图4）。
图4. Mersana主要研发管线
然而今年Mersana就遭受两次打击，三月份自愿暂停XMT-2056的临床试验，近期又被FDA宣布暂停UpRi的部分临床，使投资者对Mersana失去信心，导致Mersana股价从6月15日至今已经跌去64%。
XMT-2056是一种靶向与曲妥珠单抗和帕妥珠单抗相的HER2新表位ADC，是Mersana首个进入临床的STING激动剂ADC候选产品，作用原理为依赖肿瘤细胞靶向抗原刺激STING信号，以激活先天免疫系统。
今年3月13日，该公司宣布XMT-2056在I期临床试验中出现5级（致命）严重不良事件（SAE），自愿暂停临床试验，受此消息影响，当天股价大跌。目前，XMT-2056药物的工作聚焦于全面分析该SAE。
UpRi是以NaPi2b为靶点和使用专有的 DolaLock 有效负载研发的具有更高的药物抗体比（DAR）的ADC产品。
近期FDA已经发布了部分临床暂停，暂停Mersana的MRSN UP-NEXT和UPGRADE-A的新患者入组该公司正在进行的UpRi在铂敏感卵巢癌中的临床试验。部分临床搁置主要原因是在Mersana提交最近一份评估所有服用UpRi的患者（约560名患者）的综合安全性报告中发现严重出血事件的发生率似乎高于背景。这一结果直接导致Mersana股价大跌60%，重蹈三月份的“Mersana之殇”。
Mersana的另一个基于Dolasynthen靶向B7-H4的ADC产品XMT-1660在早期研究取得积极结果，但是后续会不会有毒性问题尚未可知。
Mersana接连的毒性问题导致临床试验暂停使投资者失去信心，该公司目前处于一个难熬的阶段，必须不断精进自己的创新平台和技术，解决毒性问题，才能绝处逢生，迎来光明。
— 小结—
国内外ADC药物开发火爆，老牌ADC药企受到关注，凭借过硬技术和产品受到大药企青睐的Seagen给它们很大的信心，相信通过不断努力会迎来曙光。
ImmunoGen公司蛰伏40多年才迎来自己独立研发的首款商业化产品Elahere，Elahere是全球首款获批的靶向FRα ADC，于2022年11月被FDA加速批准治疗FRα阳性，已经接受一到三线系统治疗的铂类药物不敏感的卵巢癌。
今年5月3日， Elahere三期验证临床MIRASOL获得成功，受此消息影响，ImmunoGen股价当天大涨136%，市值达到27.7亿美元，而从5月3日至今近两个月时间内ImmunoGen股价暴涨约266%。
Elahere大中华地区的权益于2020年10月授予给华东医药，Elahere也成为国内首个靶向FRα的在研ADC药物，进入临床3期开发，华东医药计划于2023下半年向NMPA提交上市申请，有望为更多PROC患者带来福音。
但是资本市场是残酷的，并不是每个药企都能像ImmunoGen那么幸运，今年以来，Mersana公司就遭受了两次临床试验暂停，一次是3月份XMT-2056的临床暂停，一次是近期的MRSN UP-NEXT和UPGRADE-A的新患者入组临床试验暂停。这一消息导致Mersana股价大跌60%，致使6月15日Mersana收盘价跌至3.94美元，从6月15日至今Mersana股价已经跌去64%。
技术有好有坏，一个好的技术经得起时间的考验和多方验证，Immunogen主要技术平台是独有的细胞毒素喜树碱ADC药物开发平台，早前，Immunogen就利用其独有技术与罗氏共同开发了恩美曲妥珠单抗（Kadcyla），Kadcyla于 2013 年被 FDA 批准用于治疗已经接受过曲妥珠单抗和紫杉醇化疗失败的 HER2 阳性晚期乳腺癌患者。
经过这两次的挫折，也让人们意识到Mersana的创新Linker技术的不成熟，Mersana还有时间，相对于ImmunoGen成立时间较晚，未来的重点在于优化创新的Linker平台，解决毒性问题，挣脱困境，早日研发首款上市产品。
参考文献：
1.Our Pipeline | ImmunoGen for ADC Technology-focused Cancer Treatment
2.Https://www.mersana.com
3.Clardy, S., et al. (2018) Unique Pharmacological Properties of Dolaflexin-Based ADCs- A Controlled Bystander Effect.Poster presented at the Annual AACR Meeting
