转自：精华制药集团股份有限公司
通信作者：姜文成，副主任医师。研究方向：带状疱疹的临床诊疗和研究
引文格式：沈芳, 杨德刚, 吴娟, 等. 盐酸伐昔洛韦片联合季德胜蛇药片治疗急性期带状疱疹随机对照临床研究[J]. 上海医药, 2023, 44(11): 3-6; 16.
摘 要目的：探讨季德胜蛇药片治疗急性期带状疱疹的临床疗效。方法：将176例急性期带状疱疹患者随机分为对照组与治疗组，各88例。对照组给予伐昔洛韦片口服及0.9%生理盐水局部外敷治疗，治疗组给予伐昔洛韦片口服及季德胜蛇药片局部外敷治疗，疗程7 d。治疗后28 d评估患者临床疗效，治疗前、治疗后7、14、28 d比较两组视觉模拟量表（VAS）、皮肤病生活质量指数（DLQI）评分，并记录不良反应发生情况。结果：治疗组总有效率高于对照组；止疱、结痂、脱痂时间等均短于对照组；治疗第7、14、28天，治疗组VAS和DLQI评分均低于对照组（P＜0.05）；两组治疗过程中头晕、胃部不适、腹泻发生率比较差异无统计学意义。结论：季德胜蛇药片治疗急性期带状疱疹疗效好，可减轻疼痛，促进皮疹消退及创面愈合。
关键词 带状疱疹 季德胜蛇药片 外治 止痛 创面愈合
带状疱疹（herpes zoster, HZ）是由免疫抑制、高龄等因素诱发体内潜伏的水痘-带状疱疹病毒（varicella zoster virus, VZV）再激活，侵袭皮肤及周围神经节而发生病毒感染性皮肤病。HZ典型皮损表现为沿皮节单侧分布的成簇性水疱伴疼痛，严重病例可出现大疱、血疱、坏疽等表现。HZ患病率约为1‰～5‰，并呈显著上升趋势。研究显示我国HZ发病率与其他国家相近，且年龄与HZ发病率呈显著正相关。此外，如人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV）感染、癌症等常常导致免疫功能下降，都会增加HZ的发病风险。目前，应用抗病毒药物及营养神经等是治疗HZ的有效手段之一，但仍有很大部分的患者留有神经痛等后遗症。HZ的疼痛具有复杂性、顽固性和难治性特点，病程可长达数月至数十年，严重影响患者的工作、生活和睡眠，增加了焦虑、抑郁等情感障碍的发生，给患者及家庭带来了巨大痛苦。因此，及早和积极治疗HZ，缓解皮肤症状和减轻疼痛尤其重要。中医治疗HZ历史悠久，疗效显著，急性期HZ以清热利湿、行气止痛为主要治则。季德胜蛇药片为临床治疗毒蛇咬伤、毒虫蜇伤的名药，具有清热解毒、消肿止痛作用。上海市皮肤病医院皮肤科以其作为外用药治疗HZ临床疗效及安全性良好。因此，本研究通过随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）探讨季德胜蛇药片治疗HZ的临床疗效及安全性，以期为HZ的治疗提供新的、规范的中西医结合治疗方案。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2022年9月—2023年1月上海市皮肤病医院中医皮肤科就诊的HZ患者178例，按随机数字表法将患者随机分为治疗组和对照组，各89例。临床研究过程中治疗组有1例患者因剧烈头晕中止试验；对照组有1例患者自行要求退出研究，最终共有176例患者（治疗组和对照组各88例）完成研究纳入最后的统计分析。其中，对照组：男性43例，女性45例；年龄45～72岁，平均（62.31±4.65）岁；病程1～4 d，平均（2.42±1.14）d；皮损分布为头颈面部5例，上肢腋下部20例，胸背部26例，腰腹部16例，会阴部2例，下肢部19例。观察组：男性44例，女性44例；年龄44～75岁，平均（62.33±5.12）岁；病程1～5 d，平均（2.65±1.03）d；皮损分布为头颈面部5例，上肢腋下部18例，胸背部29例，腰腹部16例，会阴部2例，下肢部18例。两组上述基本资料比较差异无统计学意义，具有可比性（P＞0.05）。
所有病例的西医诊断均符合《中国临床皮肤病学》中HZ的西医诊断标准，中医诊断均符合《中医皮肤科病证诊断疗效标准》中HZ的中医诊断标准。本研究涉及的治疗方案符合临床治疗指南规定。本研究获上海市皮肤病医院伦理委员会审查通过，纳入研究的所有患者均签署知情同意书。
1.2 纳入与排除标准
纳入标准：①符合上述HZ的中西医诊断标准者；②年龄在20～75岁；③病程＜1周；④治疗前1周内未经抗病毒、镇痛治疗等治疗；⑤自愿签署知情同意书。
排除标准：①合并严重的心脑血管、肝、肾、造血系统、恶性肿瘤、精神病、结缔组织病、有出血倾向者；②妊娠、哺乳期女性；③1个月内使用过皮质激素或免疫抑制剂者；④筛选前应用过对HZ有治疗作用的系统和/或局部药物者；⑤过敏体质者或有过敏史者、或已知对试验用药品或任何组分过敏者；⑥治疗前血常规、肝肾功能异常者；⑦未按规定用药和配合检查导致无法判断疗效和安全性者。
1.3 方法
两组均予盐酸伐昔洛韦片（规格：0.3 g，生产厂商：丽珠集团丽珠制药厂），每次1.0 g口服，3次/d，共治疗7 d。对照组患者疱疹处给予0.9%生理盐水纱布外敷，每次持续60 min，2次/d，7 d为1个疗程。治疗组疱疹处给予季德胜蛇药片（规格：0.4 g，生产厂商：精华制药集团股份有限公司），具体方法：根据患者皮疹的面积，将药片捣碎研磨成粉末状，于药粉中加入0.9%生理盐水，按1.5片/mL比例调成糊状（药量依据皮疹大小而定）。用压舌板将药糊均匀摊涂于双层纱布，敷于患者皮疹处，敷药面积超过疱疹周边皮损1 cm。敷药处上面可用消毒纱布轻盖，持续60 min，2次/d，7 d为1个疗程。14 d内每日观察并记录皮疹止疱、结痂、脱痂的时间以及疼痛缓解情况；治疗后28 d随访复查。
1.4 评估标准
1.4.1 主要疗效评价指标
治疗效果评估：痊愈，皮损基本消退，疼痛基本消失，疗效指数≥90%；显效，皮损大部分消退，局部疼痛明显减轻，疗效指数≥60%，＜90%；好转，皮损部分消退，疼痛减轻，疗效指数≥30%，＜60%；无效，皮损与疼痛均无明显减轻，疗效指数＜30%。总有效率＝（痊愈+显效）例数/总例数×100%，于治疗后28 d进行评估。
1.4.2 次要疗效评价指标
1）疱疹评价：分别观察皮肤恢复情况并记录皮损修复不同阶段的相应时间（止疱、结痂、脱痂时间）。以皮肤出现疱疹时间作为起始时间，记录第1～14天每次治疗前疱疹皮损的恢复情况。评价指标包括：①止疱时间：无新发水疱的时间。②结痂时间：结痂面积＞50%的时间。③脱痂时间：皮损所结的痂完全脱落干净的时间。
2）采用视觉模拟量表（visual analogue scale, VAS）测量患者的疼痛程度，由患者对初诊和随访时过去24 h内感受到的最剧烈的疼痛进行主观评估：将一条直线上平均分成10份，标注0～10分，0分表示无痛，10分表示剧痛难忍，患者根据主观疼痛感受在这条直线上进行描点，越靠近10分表示疼痛越严重。分别于治疗前（即治疗后0 d）、治疗后7、14、28 d进行评分。
3）采用皮肤病生活质量指数（dermatology life quality index, DLQI）评估患者生活质量：DLQI由10个条目组成，分为5个维度，即症状负担、心理状态、社会交往、家庭生活、治疗问题。DLQI的每个条目均有4个等级，对应0～3分，总得分为0～30分，得分越高，生活质量越差。分别于治疗前（即治疗后0 d）、治疗后7、14、28 d进行评分。
1.5 安全性指标
包括血常规、肝肾功能检查及服药期间出现的不良反应发生情况。
1.6 不良反应
不良反应包括头晕、头痛、关节痛、恶心、腹泻、胃部不适、食欲减退、口渴、白细胞下降、蛋白尿及尿素氮轻度升高、皮肤瘙痒等。
1.7 统计学分析
采用SPSS 19.0统计学软件对研究数据进行分析，计量资料符合正态分布的以x± s表示，采用t检验；不符合正态分布的采用中位数和四分位间距描述，采用非参数检验比较。计数资料以n（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05提示差异有统计学意义。
2 结果
2.1 治疗效果比较
两组均按照研究方案进行治疗，治疗后28 d，治疗组的总有效率为93.18%，高于对照组的75.00%（表1，P＜0.05）。
2.2 止疱、结痂、脱痂时间的比较
治疗组的止疱时间、结痂时间及脱痂时间均短于对照组（表2，P＜0.05）。
2.3 VAS 评分比较
治疗第7、14、28天，对照组VAS评分均低于治疗前；治疗组VAS评分均低于治疗前和对照组（表3，P＜0.05）。
2.4 治疗过程中 DLQI 评分比较
治疗第7、14、28天，对照组DLQI评分均低于治疗前；治疗组DLQI评分均低于治疗前和对照组（表4，P＜0.05）。
2.5 安全性比较
治疗过程中，治疗组不良反应发生率为7.95%（7/88），2例患者出现头晕，3例胃部不适，2例腹泻。对照组不良反应发生率为9.09%（8/88），3例患者出现头晕，3胃部不适，2例腹泻。两组比较，差异无统计学意义（χ2＝0.073，P＝0.787）。
3 讨论
HZ属中医“缠腰火丹”“蛇串疮”等范畴。《外科大成·缠腰火丹》提出了HZ的症状特点：“紫赤如疹，或起水疱，痛如火燎。”中医学认为因湿热内蕴于心、肝经，而后感受邪毒而发本病。当人体正气不足，湿热火毒结聚于经络、蕴郁于肌肤，火热毒邪蕴阻于内，向外蒸腾炙灼于皮肤，发越而成疱疹，故临床可见疱疹呈簇状透发；气血壅塞不通而发瘀滞，故疱疹四围肤色暗红；火热毒邪壅滞不通则见局部剧烈烧灼样疼痛，因邪毒循经流窜故疱疹外发特征呈带状分布。因此，HZ临证主要辨治大法多采用清热利湿解毒，理气活血止痛。
盐酸伐昔洛韦片是化学合成的核苷酸类抗病毒药物，是阿昔洛韦的前体药，口服被胃肠道吸收后，经水解酶作用，在肠道和肝脏内转化为阿昔洛韦。伐昔洛韦释出阿昔洛韦的绝对生物利用度大于口服阿昔洛韦所达到的生物利用度。伐昔洛韦进入被感染的细胞后，可抑制单纯疱疹病毒DNA聚合酶的合成，从而达到抗病毒目的；还可以在DNA聚合酶的作用下，与增长的DNA链结合，使DNA链的延伸中断；而且伐昔洛韦对病毒有特殊亲和力，很少引起宿主正常的细胞发生代谢反应，因此对宿主细胞毒性低。
季德胜蛇药片是南通名医季德胜的验方，由七叶一枝花、蟾蜍皮、蜈蚣、地锦草等10多味中草药组成，为国家保密处方。方中七叶一枝花味苦，微寒，具有清热解毒、消肿止痛之功，尚有抗菌、抗炎及抗氧化作用等，《神农本草经》载“主痈疮……去蛇毒”，实为外科热毒病症、蛇虫咬伤之常用药，凡一切痈肿疔疮及一切无名肿毒，或煎汤内服，或鲜品捣烂外敷局部，或干品研细末调酒外敷局部皆可。现代药理学研究发现，七叶一枝花提取物重楼皂苷，具有减小毛细血管的通透性、抗炎、抗氧化、保护血管内皮、止血等作用。此外，重楼皂苷Ⅱ具有较强的免疫调节作用。另有研究发现，七叶一枝花的甲醇提取液具有显著的镇痛和镇静作用，这说明使用中药七叶一枝花治疗HZ有一定的物质基础。蟾蜍皮性温，归心经，可解毒止痛、利水消肿。《本草纲目》记载“蟾蜍其皮，主治恶疮、破症结、肿毒、肠头挺出和一切恶肿等”。蟾蜍皮具有抗肿瘤、免疫调节、抗乙肝病毒等多种药理作用，临床上常用于治疗各种肿瘤、疖痈、腮腺炎、HZ、乙型肝炎、骨髓炎和体表感染等疾病。现代药理学研究认为蟾蜍皮具有抗炎、消肿、止痛的作用。蜈蚣辛温，归肝经，有通络、舒筋、止痛、解毒、逐瘀等功效，外敷对恶疮肿毒、瘰疬溃烂效果显著。蜈蚣外用能解毒散结，通经活络。经实验表明，蜈蚣中的极性物质具有消炎止痛镇静、增强机体免疫力之功。地锦草性平，归肝、大肠经，具有清热解毒、凉血止血、利湿退黄等作用，为治疗疮疖痈肿、热痢之良药，擅解毒疗疮，常用于治疗痈肿疔疮、蛇伤。现代药理学研究显示，地锦草有抗病原微生物和对多种致病性球菌及杆菌有明显抑制作用。此外，地锦草也有抗炎、抗病毒、抗氧化、镇痛、调节免疫的作用。
在本研究中，治疗组与对照组对急性期HZ的治疗均有效，但治疗组的总有效率高于对照组，表明季德胜蛇药片治疗HZ效果更佳。治疗组HZ受损表皮修复时间（止疱、结痂、脱痂时间）较对照组均缩短，表明季德胜蛇药片对急性期HZ红斑丘疹水疱有明显清热解毒作用，促进了皮疹处水疱干涸，缩短了结痂时间，加速了痂皮的脱落，从而有效促进了HZ皮损创面愈合。对于缓解HZ疼痛方面，治疗组疼痛开始缓解时间及疼痛持续时间与对照组相比均缩短，说明季德胜蛇药片快速且持续地缓解了急性期HZ患者的疼痛。此外，在治疗过程中，HZ患者的DLQI评分表现为快速降低，表明季德胜蛇药片在治疗急性期HZ中，显著改善了患者生活质量。
本研究存在一定的局限性，研究未设盲，未进行分配隐藏，研究结果可能存在偏倚，后期在此基础上可优化研究设计，增强结果的科学性。另外，本研究无治疗结束后的长时间随访观察，盐酸伐昔洛韦片联合季德胜蛇药片治疗HZ的远期疗效有待于进一步探讨。
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