转自：一度医药
Trop-2是一种跨膜糖蛋白，在很多肿瘤组织中过表达，并与肿瘤预后较差相关，在ADC药物靶点热度中排行第 2，仅次于 HER2。
在这一靶点上，最受关注的三个项目是戈沙妥珠单抗（Trodelvy）、Dato-DXd和SKB264（MK-2870），Trodelvy先后被FDA和NMPA批准上市，用于治疗既往接受过至少2种疗法的转移性三阴乳腺癌（mTNBC）成人患者和局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）患者，Dato-DXd和SKB-264都进入III期临床。
SKB264是靶向Trop-2进展最快的国产ADC，6月21日，SKB264获NMPA药品审评中心（CDE）拟纳入突破性治疗品种公示，用于既往接受过至少二线系统化疗的局部晚期或转移性激素受体阳性（HR+）和人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）的乳腺癌患者。
今年ASCO会议上Dato-DXd和SKB-264都被披露了最新临床试验结果，与Trodelvy 获批适应症不同，这两个化合物都在布局NSCLC领域：1. Dato-DXd联合帕博利珠单抗±铂类化疗在初治或经治且无可靶向基因组改变的晚期NSCLC患者中显示显著疗效和良好安全性；2. 在经治的局部晚期或转移性NSCLC患者，SKB264展示出令人鼓舞的抗肿瘤活性和可控的安全性。
除此之外，诗健生物的ESG-401和恒瑞医药的SHR-A1921分别在今年的ASCO和AACR会议上披露了临床数据。
除了单靶点之外，百赛奥图靶向Trop-2的双抗ADC产品BCG033、DM001和YH012也吸引人们的关注。
Trop-2的结构与肿瘤的关系
Trop-2是一种跨膜糖蛋白，含有一个274个氨基酸的细胞外表皮生长因子样重复部分，其中包含3个结构域、一个富含半胱氨酸的结构域、一个甲状腺球蛋白 1 型结构域和一个半胱氨酸贫结构域。该分子穿过膜并以细胞质尾终止，该尾部在位置303处具有可以磷酸化的丝氨酸。Trop-2在细胞外结构域具有4个N-糖基化位点。
Trop-2的结构
Trop-2与多种细胞信号传导途径有关，包括细胞内钙转导、MAPK信号传导途径、RAF、NF-κB和Cyclin D/E等。但是过表达的Trop-2聚在一起，便极有可能沦为癌细胞的“帮凶”。
在不少恶性肿瘤中，如胰腺癌、肺癌、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌等，Trop-2都处于高表达状态。据《nature》上的一篇研究提到，在乳腺癌中Trop-2中高表达率达83%。
另外，在胰腺癌、胆管癌、宫颈癌、胃癌等多种实体瘤中，Trop-2高表达也被发现与预后不良相关。Trop-2在肿瘤中高表达，并与肿瘤预后较差相关，这些特征无不预示着Trop-2会成为一个肿瘤治疗的良好靶点。
在研的Trop-2 ADC产品
目前，靶向Trop-2有放射免疫疗法、抗体药物联合传统化疗、化学抑制剂疗法及抗体偶联药物等，其中ADC药物进展最快。截至目前，只有一款ADC药物戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan，Trodelvy）被FDA和NMPA获批上市，其它进展最快的药物有Dato-DXd和SKB264等，都已进入临床III期。
部分在研的靶向Trop-2 ADC产品
代表性药物
戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan，Trodelvy）是一种新型靶向Trop-2的ADC，使用可水解的连接子（称为CL2A）将人源化单克隆抗体hRS7IgG1κ（也称为sacituzumab）与伊立替康的活性代谢产物SN-38偶联。
戈沙妥珠单抗的结构
戈沙妥珠单抗于2020年4月22日被FDA加速批准，用于治疗既往接受过至少2种疗法的转移性三阴乳腺癌（mTNBC）成人患者，2021年4月，FDA已完全批准戈沙妥组单抗用于治疗转移性三阴性乳腺癌患者，并批准其用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）患者的新适应症。2022年6月10日被NMPA批准用于既往至少接受过2种系统治疗（其中至少一种治疗针对转移性疾病）的不可切除的局部晚期或转移性TNBC成人患者。
2023年2月3日，FDA批准戈沙妥珠单抗用于接受过内分泌治疗且接受过≥2线系统治疗（针对转移性疾病）的激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的不可切除的局部晚期或转移性乳腺癌患者。这也是除三阴性乳腺癌外，戈沙妥珠单抗在乳腺癌领域获批的第二个适应证。
Rugo等人在Journal of Clinical Oncology上报道了戈沙妥珠单抗的一项三期研究结果：戈沙妥珠单抗达到了主要终点，减少了34%进展或死亡风险（风险比，0.66 [95% CI，0.53-0.83;P = .0003]）。
SG组的中位PFS为5.5个月（95%CI，4.2至7.0），化疗组为4.0个月（95%CI，3.1至4.4）；6个月和12个月的PFS分别为46%（95%CI，39至53）vs 30%（95%CI，24至37）和21%（95%CI，15至28）v 7%（95%CI，3至14）。中位总生存期（首次计划的中期分析）尚未成熟（风险比，0.84；P = .14）。关键≥3级治疗相关不良事件（SG v化疗）为中性粒细胞减少（51% vs 38%）和腹泻（9% v 1%）。
治疗效果摘要
（根据盲法独立中心评价）
今年CSCO会议乳腺癌专场中，中山大学附属肿瘤医院王树森教授强调了三阴性乳腺癌（TNBC）治疗中ADC带来的获益与突破。CSCO BC指南2023版再次明确了SG在TNBC全人群二线治疗的地位，为TNBC精准治疗续写传奇。
Trodelvy自上市以来，首个完整年度业绩为3.8亿美元，主要是因为TNBC和UC患者用药比例继续增加，同时获得多地监管机构的批准，进一步推动销售增长，而2022年销售额达到6.8亿美元，同比增长78.9%。
Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd；DS-1062）是Trodelvy最大的竞争对手，它是采用DXd ADC技术开发的新一代ADC药物，通过一种4肽链接子将靶向肿瘤细胞表面特定抗原的人源化单克隆抗体，与一种新型拓扑异构酶1抑制剂exatecan衍生物（DX-8951衍生物，DXd）链接在一起，可靶向递送细胞毒制剂至癌细胞内，与通常的化疗相比，可减少细胞毒制剂的全身暴露。
Dato-DXd结构
2020年7月27日，阿斯利康与第一三共公司就DS-1062签署了一项总价值高达60亿美元的免疫肿瘤学合作，该疗法目前进入III期临床，治疗NSCLC和TNBC。
今年ASCO年会上，阿斯利康和第一三共公布了Dato-DXd治疗晚期NSCLC一项研究数据（TROPION-Lung02），进一步证实了Dato-DXd联合帕博利珠单抗±铂类化疗在初治或经治且无可靶向基因组改变的晚期NSCLC患者中的显著疗效和良好安全性。
研究结果显示，在一线治疗人群中，双联组的ORR为50%，其中15例为经确认的部分缓解（PR），2例为未经确认的PR；三联组的ORR为57%，其中1例为经确认的完全缓解（CR），29例为经确认的PR。此外，双联组和三联组的疾病控制率（DCR）均为91%，中位DoR均尚未达到。
在总人群中，双联组的ORR为38%，三联组ORR为49%。两组DCR分别为84%和87%；中位PFS分别为8.3个月和7.8个月，但数据尚未成熟。
Dato-DXd联合帕博利珠单抗±铂类化疗临床结果
Dato-DXd双联和三联方案均显示出了可耐受的安全性，且未发生新的安全性信号。其中在双联组和三联组最常见治疗期间出现的不良事件（TEAEs）分别是口腔炎（56%和35%）、恶心（41%和47%）、贫血（21%和48%）和疲劳（31%和37%），且大部分为1/2级。
Dato-DXd双联和三联安全性
Dato-DXd在既往接受 CPI 和 PDx 治疗的患者mNSCLC中作为二线治疗也显示令人鼓舞的初步抗肿瘤的活性，在剂量递增期间未观察DLT（ARTEMIDE-01）。
Dato-DXd当前有7 项 III 期临床试验进行中，分布在肺癌和乳腺癌领域。TROPION-Lung0针对2-3L NSCLC，这将是Dato-DXd的首发适应症；TROPION-Lung07和08联用K药，分别用于PD-L1表达低于50%和高于 50% NSCLC患者的一线治疗；AVANZAR则联用 PD-L1 度伐利尤单抗（Imfinzi）头对头 K 药。
Dato-DXd的7 项 III 期临床试验
SKB264是科伦博泰自主研发的一款候选Trop-2 ADC药物，使用了重组抗Trop-2人源化单抗，毒素使用的是拓扑异构酶Ⅰ抑制剂（KL610023），二者由一个含2-（甲基磺酰基）嘧啶接头的连接子连接。
在体外，SKB264和SKB264单克隆抗体（mAb）具有相似的内化能力和与TROP2的结合亲和力。细胞内化后，KL610023被释放并抑制肿瘤细胞存活。在体内，SKB264以剂量依赖性方式在CDX和PDX模型中显着抑制肿瘤生长[5]。
2022年5月份，默沙东斥资 14 亿美元从科伦药业引进的 SKB264（MK-2870）。
SKB264是靶向Trop-2进展最快的国产ADC，近期获NMPA药品审评中心（CDE）拟纳入突破性治疗品种公示，用于既往接受过至少二线系统化疗的局部晚期或转移性激素受体阳性（HR+）和人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）的乳腺癌患者。此前，SKB264已获得2项突破性疗法认定，分别用于治疗局部晚期或转移性TNBC、EGFR-TKI治疗失败的局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC。不到1年，SKB264针对肺癌和乳腺癌两大癌种，即将斩获第3项突破性疗法认定。
今年ASCO会议上首次报道SKB264用于经治的局部晚期或转移性NSCLC患者的Ⅱ期拓展研究数据：39名NSCLC患者疗效可评估（接受SKB264 5 mg/kg，Q2W），ORR为44%(17/39)，DCR为95%(37/39)，中位持续缓解时间(DoR)为9.3个月，6个月DoR率为77%。
在经治的局部晚期或转移性NSCLC患者，SKB264展示出令人鼓舞的抗肿瘤活性和可控的安全性。SKB264用于治疗局部晚期或转移性NSCLC的 III期注册研究正在推进中。
SKB264治疗局部晚期或转移性NSCLC患者临床结果
ESG401是由诗健生物和联宁生物共同开发一种创新型ADC，由人源化抗 Trop2 IgG1单克隆抗体通过专有的稳定可裂解接头与拓扑异构酶I抑制剂SN-38 偶联组成，DAR为 8，于2021年7月21日在国内获批临床。
在临床前高剂量重复给药的非人灵长类动物实验中，未观察到脱靶毒性和肿瘤组织以外毒性。ESG-401在多种表达Trop-2的肿瘤模型中显示出显著抑瘤活性，且有效剂量低，对肿瘤生长的抑制时间长。
今年ASCO会议上诗健生物报告了ESG-401首次在人体研究中获得的初步研究数据：在33例疗效可评估的受试者中，12例受试者达到PR，ORR为36.4%，9例受试者达到SD（其中4例受试者达到持续≥24周的SD），DCR为63.6%。此外，最高剂量组的ORR为66.7%，DCR为83.3%；有效剂量TNBC患者的 ORR为36.3%，DCR为63.6%；有效剂量HR+/HER2-BC患者的 ORR为61.5%，DCR为76.9%。初步研究结果显示ESG401的安全性很好，不良反应谱有优势，受试者可以进行长期治疗。
ESG-401的临床结果
SHR-A1921是由恒瑞医药研发的靶向Trop-2的ADC产品，通过可裂解连接子将lgG1 mAb与拓扑异构酶I抑制剂SHR9265偶联，DAR为4。
今年AACR会议上恒瑞公布了SHR-A1921的1 项临床前数据（LB030）[8]和1项临床数据（CT181）。
临床前结果表明：
► 1. 与TINA-SHR7971（恒瑞使用已发表的DS-1062结构合成的一种分子） 相比，对人和恒河猴Trop-2的结合亲和力更强、旁观者细胞杀伤力更强以及在Trop-2高表达的咽鳞状细胞癌CDX模型和卵巢癌CDX模型中疗效更好；
► 2. 不同物种的血浆中的稳定性提高，这可能是由于在有效载荷上特意设计了适当的空间位阻，以减少非预期裂解；
► 3. 比SKB264和Trodelvy更高的半衰期，半衰期延长 ≥ 2 倍; 比SKB264更低的游离毒素/ADC 比率（<1% vs. 5-6%）（非头对头）；
► 4. 在半衰期范围为 2.5 至 4.5 天的患者中，药代动力学曲线近似线性。
临床I期研究表明，截止2022年10月21日，38名入组患者被纳入分析，可评估的患者中，ORR为33.3%，疾病控制率为80.0%。安全性方面，4名患者报告了DLT，均为3级口腔炎（6.0 mg/kg，n=3；4.0 mg/kg，n=1），没有患者因TRAEs而中断研究治疗。
靶向Trop-2的双抗ADC
随着双抗和ADC技术的发展，越来越多的企业开发双抗ADC。双抗ADC结合了双抗和ADC的优势：相较于单抗，其通过双抗可更加特异性地靶向肿瘤细胞，克服耐药性的同时，增加了药物安全性。
双抗ADC可分为双表位或双靶点ADC，可以改善抗体内化并提高肿瘤特异性。双表位ADC是指针对同一抗原上不同位点的双特异性 ADC，可以改善受体聚集并导致靶点快速内化，双靶点ADC是指靶向两个不同的靶点设计的ADC，导致更好的溶酶体聚集和负载传递。
今年AACR会议上百赛奥图披露了靶向Trop-2/PTK7的双抗ADC产品BCG033、靶向Trop-2/EGFR的双抗ADC产品DM001和靶向Trop-2/HER2的双抗ADC产品YH012等信息。
部分在研的靶向Trop-2的双抗ADC
BCG033是一款靶向PTK7 和 TROP2全人双抗ADC药物，双抗是通过百奥赛图RenLite平台生成。PTK7和TROP2在TNBC，以及包括卵巢癌、非小细胞肺癌在内的多种实体瘤中具备强共表达。
BCG033的结构
今年的AACR年会上百奥赛图刚公布了BCG033的研究进展：BCG033在TNBC CDX和BC PDX模型中均显示出强大的抗肿瘤活性。有望治疗PTK7/TROP2共表达的多种实体瘤。
BCG033在TNBC CDX中的活性
DM001是思道医药从百奥赛图引进的一款双靶点ADC药物，作用于Trop2和EGFR两个经典靶点。目前该药物尚处于临床前阶段，动物实验表明，其在非小细胞肺癌和皮肤癌PDX小鼠模型体内均显示出良好的抗肿瘤活性。
今年AACR也揭露了DM001的临床前数据：DM001在多个CDX和PDX模型中表现出有效的剂量依赖性抗肿瘤功效。DM001显示出比Sacituzumab govitecan，Cetuximab和MGR003类似物更强的疗效。
虽然DM001在PDX模型中的疗效高于其亲本ADC，但在CDX模型中并不明显，这表明DM001在靶向异质性肿瘤方面可能更有效，从而更好地模拟患者的肿瘤微环境。
YH012是一款HER2 x Trop2双抗ADC。通过特异性识别肿瘤细胞、引发药物内吞来杀伤肿瘤。双抗骨架由共同轻链全人抗体鼠RenLite产生，是一种单抗结构的双抗，易于纯化和药物偶联。偶联药物为vcMMAE，DAR值为4。具有成为同类首创（first-in-class）产品的潜力，目前处于CMC阶段。
今年AACR墙报上，百奥赛图也揭示了YH012的临床前数据：1. YH012与其亲本单特异性Abs相比表现出更好的内化；2. YH012被证明可以增加肿瘤细胞的特异性并最大限度地减少正常细胞的副作用；3. YH012在HER2高和HER2低CDX和PDX模型中均显示出更高的抗肿瘤活性，并且比基准具有持久的疗效，表明YH012具有强大的治疗潜力，特别是在HER2低表达的癌症中；4. 通过靶向双TAA，YH012具有提高肿瘤特异性和效力，降低毒性并克服肿瘤异质性的潜力；5. YH012分子的主链采用RenLite加旋钮入孔技术构建，具有优异的BsAb组装效率、良好的理化性能和CMC可显影性。
小结
Trop-2蛋白在多种肿瘤中高表达，如胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、膀胱癌、口腔鳞癌、卵巢癌和非小细胞肺癌等。可促进肿瘤细胞增殖、侵袭、转移、扩散等过程，其高表达与肿瘤患者生存期缩短及不良预后密切相关。
因此以Trop-2为靶点的抗肿瘤药物研发具有重要的意义，继HER2之后Trop-2靶点也成为人们下一步追逐的赛道。
近来关于Trop-2 ADC产品也迎来了多次重大进展，其中Trodelvy已经获批上市，用来治疗TNBC和晚期UC，另外备受关注的两个Trop ADC产品Dato-DXd和SKB264（MK-2870）于近期的ASCO会议上被披露在NSCLC患者中的疗效，均显示良好的效果和安全性。除了单靶点之外，靶向Trop-2双抗ADC也吸引了人们的关注，未来能否带来更好的疗效有待验证。
目前仅有Trodelvy被批准上市，但相信在不久的会有更多靶向Trop2药物获批上市。
向下滑动查看全文：
参考资料：
1.Shutan Liao, Bing Wang, Rong Zeng, Haifeng Bao, Xiaomin Chen, Rakesh Dixit, Xiaoyan Xing, Recent advances in trophoblast cell-surface antigen 2 targeted therapy for solid tumors, Drug Dev Res. 2021;1–15.
2.Mythili Shastry, Saya Jacob, Hope S. Rugo, Erika Hamilton, Antibody-drug conjugates targeting TROP-2: Clinical development in metastatic breast cancer, The Breast 66 (2022) 169–177.
3.Hope S. Rugo, MD1 ; Aditya Bardia, Sacituzumab Govitecan in Hormone Receptor–Positive/Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Negative Metastatic Breast Cancer, J Clin Oncol 40:3365-3376.
4.ASCO-IR-deck-June-2023.pdf (astrazeneca.com)
5.Yezhe Cheng, Xiaoxi Yuan, Qiang Tian, Xiuying Huang, Yang Chen, Yuzhi Pu, Hu Long, Mingyu Xu, Yafei Ji, Jia Xie, Yuping Tan, Xi Zhao and Hongmei Song, Preclinical profiles of SKB264, a novel anti-TROP2 antibody conjugated to topoisomerase inhibitor, demonstrated promising antitumor efficacy compared to IMMU-132, Frontiers in Oncology, 2022.
6.https://s21.q4cdn.com/488056881/files/doc_events/2023/Jun/05/asco-investor-event-slides-final-for-website.pdf
7.Preliminary results from a first-in-human study of ESG401, a trophoblast cell-surface antigen 2 (TROP2) antibody drug conjugate (ADC), in patients with locally advanced/metastatic solid tumors.
8.Abstract LB030: SHR-A1921, a novel TROP-2 ADC with an optimized design and well-balanced profile between efficacy and safety | Cancer Research | American Association for Cancer Research (aacrjournals.org)
9.Abstract CT181: A first-in-human (FIH) phase 1 study of SHR-A1921, a TROP-2 targeted antibody-drug conjugate (ADC), in patients with advanced solid tumors | Cancer Research | American Association for Cancer Research (aacrjournals.org)
10.AACR 2023: Discovery of BCG033, A Novel Anti-PTK7 x TROP2 Bispecific Antibody-Drug Conjugate with Promising Efficacy Against Triple-Negative Breast Cancer
11.AACR 2023: A First-In-Class Anti-TROP2/EGFR Bispecific Antibody-Drug Conjugate, DM001, Exhibits Potent Anti-Tumor Efficacy
12.AACR 2023: A First-In-Class Anti-HER2/TROP2 Bispecific Antibody-Drug Conjugate (YH012) Exhibits Potent Anti-Tumor Efficacy
作者：十二
主编：小宝
