转自：医药观澜
中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网显示，礼来公司（Eli Lilly and Company）递交的1类新药LY3437943注射液在中国获得多项临床试验默示许可，拟开发适应症为：作为饮食控制和运动的辅助治疗，用于肥胖或超重合并至少1种体重相关合并症的成人长期体重管理。公开资料显示，LY3437943是一种GCGR/GIPR/GLP-1R三重激动剂，拟开发用于治疗肥胖和2型糖尿病，正在海外开展3期临床。
截图来源：CDE官网
胰高血糖素受体（GCGR）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体（GIPR）是G蛋白偶联受体家族成员，它们是维持人体血糖平衡的两个重要“调节器”。葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）是一种肠促胰岛素激素，可增强膳食刺激的胰岛素分泌，并以葡萄糖依赖性方式调节胰高血糖素分泌，以促进餐后脂质清除，并调节摄食量。与靶向单一和双重受体的激动剂相比，同时靶向前述3种受体的三重激动剂有可能为患者提供一种血糖控制和体重减轻效果更优的治疗选择。
LY3437943正是礼来开发的一种新型三重激动剂，可同时靶向GCGR、GIPR和GLP-1R。根据ClinicalTrials.gov网站信息，礼来已经在海外启动一项随机、双盲、3期临床试验，以评估LY3437943在伴有心血管疾病的肥胖受试者中的疗效和安全性。
本次在中国，LY3437943获批开展针对肥胖适应症的临床试验，具体适应症为：作为饮食控制和运动的辅助治疗，用于肥胖（体重指数≥30 kg/m2），或超重（体重指数≥27 kg/m2）合并至少1种体重相关合并症（如血糖异常、高血压、血脂异常、阻塞性睡眠呼吸暂停、心血管疾病等）的成人长期体重管理。
截图来源：参考资料[2]
LY3437943治疗肥胖的潜力已在临床前研究中得到初步验证。根据2022年7月发表在Cell Metabolism上的一篇文章，在体外研究中，LY3437943显示出了对GCGR和GLP-1R均等的活性，但对GIPR的活性更高。在肥胖小鼠中开展的研究显示，LY3437943给药降低了体重并改善了血糖控制。通过在GIPR和GLP-1R驱动的卡路里摄入减少的基础上增加GCGR介导的能量消耗增加，体重减轻得到增强。
同时，文章还介绍了在健康受试者中开展的一项1期单次给药剂量递增研究结果，数据表明，LY3437943的安全性和耐受性特征与其它肠降血糖素相似。此外，研究显示LY3437943的药代动力学特征支持每周一次给药，并且体重下降可持续至单次给药后第43天。
值得一提的是，在肥胖适应症领域，除了本次获批临床的LY3437943，礼来的其它几款产品也在2023年取得了重要进展。今年4月，礼来宣布其GIPR/GLP-1R双重激动剂tirzepatide在3期临床中获得积极结果，接受最高剂量tirzepatide治疗的亚组患者平均体重降低15.7%（约15.6公斤）。今年5月，礼来还连续启动了两项口服小分子GLP-1R激动剂orforglipron针对肥胖适应症的3期研究。
参考资料：
[1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网. Retrieved June 20 , 2023. From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c
[2] Coskun T, Urva S, et al.（2022） LY3437943, a novel triple glucagon, GIP, and GLP-1 receptor agonist for glycemic control and weight loss: From discovery to clinical proof of concept. Cell Metab. doi: 10.1016/j.cmet.2022.07.013.
