转自：医药观澜
6月22日，同源康医药宣布，其自主研发的新一代口服、高效小分子CDK2/4/6抑制剂TYK-00540获得美国FDA同意开展临床试验的正式函件。同源康医药在新闻稿中表示，目前全球没有获批上市的CDK2/4/6抑制剂，庞大的临床需求仍未被满足，此次获批临床是同源康医药专注肿瘤小分子靶向创新药研发、在乳腺癌等实体瘤领域做差异化产品布局的又一重要里程碑事件。
细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）是一组丝氨酸/苏氨酸激酶，其催化活性可以受到细胞周期蛋白与CDK抑制剂的调节。CDK具有调节细胞周期检查点和DNA转录的作用，被认为是细胞分裂增殖过程中一类关键性调控因子。已有研究证明，CDK1、2、3、4、6直接作用于细胞周期转换和细胞分裂行为。
尽管CDK4/6抑制剂已成为激素受体阳性HER-2受体阴性乳腺癌的标准治疗，但在使用CDK4/6抑制剂治疗的患者中约有20%的患者表现为起始治疗无效即原发性耐药，另有一半在25个月内发展为耐药并疾病进展，CDK4/6抑制剂的原发和获得性耐药问题仍是临床上面临的巨大挑战。
研究发现，当CDK4/6活性被抑制后，随着Cyclin E的扩增以及MYC的激活，MYC上调激活CDK2，CDK2-CyclinE可以作为代偿性途径使Rb磷酸化，释放E2F，促使肿瘤细胞增殖，这是CDK4/6抑制剂获得性耐药的主要机制。Cyclin E过表达使肿瘤细胞抵抗CDK4/6的抑制作用，不再停滞于G1期。有研究显示Cyclin E高表达患者对CDK4/6抑制剂不敏感，其无进展生存期明显短于Cyclin E扩增引起的耐药，该机制已经在CDK4/6耐药细胞系中得到确认。想要达到长期的疗效，CDK4和CDK2都需要被抑制，这是一种新的抑制癌细胞的治疗方式。同时靶向CDK2/4/6有望减少CDK4/6抑制耐药的发生。
▲CDK4/6抑制剂耐药机制（图片来源：同源康医药提供）
TYK-00540正是同源康医药开发的一款口服的高效小分子细胞周期2/4/6抑制剂，拟用于治疗既往CDK4/6抑制剂经治后复发或进展的ER+/HER2-乳腺癌、铂类耐药的晚期高级别浆液性卵巢癌、局部晚期/转移性三阴乳腺癌以及其他局部晚期/转移性实体瘤。
临床前数据表明，TYK-00540在体外对多种肿瘤细胞的增殖有显著的抑制作用，在HCC1806-乳腺癌（CycE过表达BC）、OVCAR3-乳腺癌（CycE过表达OVA）、MCF7-乳腺癌（ER+PR+HER2-型BC）移植瘤等动物模型中具有良好的肿瘤抑制作用，且安全性较好，有望为CDK4/6抑制剂治疗后复发或转移ER+/HER2-乳腺癌、铂耐药高级别浆液性卵巢癌、三阴性乳腺癌（TNBC）等患者提供更多的治疗选择。
同源康医药成立于2017年11月，是一家拥有药物研发和生产能力的创新型生物医药高科技公司。除了本次获批临床的TYK-00540外，2023年以来该公司还有多款药物获得临床批件，包括：小分子EGFR/HER2酪氨酸激酶抑制剂（TKI）TY-4028，于今年4月在美国获批开展临床试验，拟用于治疗携带EGFR/HER2 20号外显子插入突变（exon 20ins）的非小细胞肺癌；CDK7抑制剂TY-2699a，分别于今年2月和5月在美国和中国获批开展临床试验，拟用于治疗多种晚期肿瘤，如乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、小细胞癌及血液瘤等。
参考资料：
[1]. Ding L, Cao J, Lin W, et al. The Roles of Cyclin-Dependent Kinases in Cell-Cycle Progression and Therapeutic Strategies in Human Breast Cancer. Int J Mol Sci. 2020;21(6):1960. Published 2020 Mar 13. doi:10.3390/ijms21061960.
[2]. Goetz MP, Toi M, Campone M, et al. MONARCH 3: Abemaciclib As Initial Therapy for Advanced Breast Cancer. J Clin Oncol. 2017;35(32):3638-3646. doi:10.1200/JCO.2017.75.6155.
[3]. Freeman-Cook K, Hoffman RL, Miller N, et al. Expanding control of the tumor cell cycle with a CDK2/4/6 inhibitor. Cancer Cell. 2021;39(10):1404-1421.e11. doi:10.1016/j.ccell.2021.08.009.
[4]. Freeman-Cook KD, Hoffman RL, Behenna DC, et al. Discovery of PF-06873600, a CDK2/4/6 Inhibitor for the Treatment of Cancer. J Med Chem. 2021;64(13):9056-9077. doi:10.1021/acs.jmedchem.1c00159.
[5]. O'Leary B, Finn RS, Turner NC. Treating cancer with selective CDK4/6 inhibitors. Nat Rev Clin Oncol. 2016;13(7):417-430. doi:10.1038/nrclinonc.2016.26.
