转自：医药观澜
中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，阿斯利康（AstraZeneca）申报的1类新药zibotentan胶囊获得临床试验默示许可，拟和达格列净片联合治疗肝硬化伴门静脉高压症患者。根据阿斯利康公开资料，zibotentan是一款小分子内皮素受体（ETA）选择性拮抗剂，拟与达格列净组成联合疗法，用于治疗慢性肾脏病和肝硬化。
截图来源：CDE官网
据文献报道，门静脉高压症是指由各种原因导致的门静脉系统压力升高所引起的一组临床综合征，其最常见病因为各种原因所致的肝硬化。门静脉高压症基本病理生理特征是门静脉系统血流受阻或血流量增加、门静脉及其属支血管内静力压升高并伴侧支循环形成，临床主要表现为腹水、食管胃静脉曲张及其破裂出血（EVB）和肝性脑病等，其中EVB病死率高，是常见的消化系统急症之一。
内皮素（ET）是由21个氨基酸肽组成的家族，目前发现有ET-1、ET-2、ET-3等成员。其中，ET-1及其受体ETA作为病原因素和诱发因子在心血管疾病中被广泛研究，具有强效收缩血管作用。ETA主要分布于平滑肌细胞，介导血管平滑肌细胞增殖、纤维化、炎症反应与血管收缩等效应，与心血管病的发生密切相关。选择性阻断ETA能够阻断由内皮素引起的血管收缩，发挥降压作用，改善病人的血液动力学和运动能力。
根据阿斯利康公开资料，zibotentan正是一款ETA选择性拮抗剂，它能选择性拮抗ETA，降低患者的血管僵硬度，同时对ETB受体无影响。达格列净是一款口服、一天一次的钠-葡萄糖共转运体2（SGLT2）抑制剂，已经在全球100多个国家和地区被批准用于治疗2型糖尿病、射血分数降低型心衰和慢性肾脏病患者。研究表明，抑制SGLT2也可以减轻ETA拮抗剂驱动的血管内液体潴留。
ClinicalTrials官网显示，阿斯利康正在开展多项2期临床研究，其中包括一项2a/b期多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组剂量范围研究，以评估zibotentan和达格列净联合治疗肝硬化伴门静脉高压症患者的有效性、安全性和耐受性。此外，ETA拮抗剂还能开发用于治疗慢性肾脏病，以降低蛋白尿，改善糖尿病肾病患者的肾脏功能。阿斯利康也正在开展一项1/2期临床研究，评估zibotentan联合达格列净治疗慢性肾病患者的疗效、安全性和耐受性。
当下，ETA拮抗剂研发领域备受行业关注。比如，近日诺华（Novartis）宣布拟以约35亿美元收购肾病专科公司Chinook，后者先导项目atrasentan正是一款处于3期临床阶段的ETA小分子拮抗剂，拟用于治疗IgA肾病和蛋白尿性肾小球疾病。在中国，多款ETA拮抗剂也已经进入临床研究阶段，比如智康弘义研发的ETA小分子拮抗剂SC0062，正在开展针对IgA肾病和糖尿病肾脏病的2期临床研究；鸿运华宁开发的靶向ETA的抗体药物GMA301，正在海外开展针对肺动脉高压患者的1期临床研究；信立泰研发的小分子ETA拮抗剂，已于近日在中国获批临床，针对适应症为轻、中度原发性高血压。期待这些在研新药后续临床试验顺利进行，早日为患者带来新的治疗选择。
参考资料：
[1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网. Retrieved Jun 14，2023，from https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c
[2]阿斯利康研发管线. From https://www.astrazeneca.com/our-therapy-areas/pipeline.html
[3]肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南. 中华内科杂志, 2023,62(1) : 7-22.
