转自：阳光诺和
罕见病主题月
罕见病是对一类患病率极低、患者总数少的疾病的统称。罕见病的流行病学数据在世界范围内差异较大，世界各国对罕见病的定义各不相同。尽管单一罕见病患者人数少，但作为一类疾病，仍然影响人数巨大。
恶性高热（Malignant Hyperthermia，MH）最早是在1960年由Denborough发现，是一种具有家族遗传性的肌肉病，是主要由挥发性吸入麻醉药和去极化肌松药-琥珀酰胆碱所触发的骨骼肌异常高代谢状态。恶性高热是临床麻醉所致严重并发症，可能发生在麻醉过程中的任何时候，甚至是几个小时之后，也被称为恶性发热、麻醉发热。MH属于罕见病，麻醉过程中，每20000~100000人中有1人可能出现MH，儿童的发生率为1/15000，成人则为1/50000。尽管发病率低，但在没有特异性治疗药物的情况下，一般的临床降温措施难以控制体温的增高，最终可导致患者死亡。MH致死率高，而且发病迅速，早期诊断和特殊治疗尤为重要。
肌肉动作电位沿肌膜传播到横小管，在那里二氢吡啶受体(DHP受体)感知动作电位电压的变化而打开。打开的DHP受体的构象变化激活了兰尼碱受体（Ryanodine receptor)，使钙从肌浆网释放出来。在恶性高热中，不受控制的钙从肌浆网中释放会破坏骨骼肌细胞内的代偿机制:增加肌肉收缩活动和随之产生的代谢刺激。
丹曲林钠（Dantrolene sodium）是一种细胞内肌肉松驰剂，用于预防及治疗恶性高热，是目前治疗恶性高热的唯一特效药物。
▲图 丹曲林钠化学结构式
丹曲林钠治疗恶性高热的可能机制是通过直接抑制肌浆网内钙离子释放，在骨骼肌兴奋-收缩耦联水平上发挥作用，使骨骼肌松驰。丹曲林钠不影响神经肌肉接头功能，也不影响骨骼肌纤维膜电活动[2]。
丹曲林药动学特性为二房室模型，其中央室分布容积为（3.24±0.61）L、周围室分布容积为（22.94±0.53）L、稳态分布容积为26.14 L; 血浆清除率为（0.33±0.003）L/min；血浆分布半衰期为1.6 min、消除半衰期为10.3 h。丹曲林被肝微粒体酶代谢为有活性5-羟基丹曲林，苯环上硝基部分被还原成氨基丹曲林，其代谢后生物活性低的乙酰化的丹曲林衍生物。丹曲林及其代谢产物主要经尿液和胆汁排除体外[4]。
注射用丹曲林钠原研品种为美国Par Sterile Products LLC公司的Dantrium，该药品最早于1979年在美国获得上市许可批准，用于各年龄段中在伴随合适的支持性疗法下，控制以恶性高热危象为表现的骨骼肌爆发性代谢亢进。目前丹曲林钠在美国、欧盟、日本等多个国家和地区均有上市，多为胶囊和注射剂。但之前在中国一直属于空白市场。丽珠集团的注射用丹曲林钠的上市为国内首仿，为国内患者带来了福音。
▲图 丹曲林钠上市信息（数据来源于FDA）
在丽珠集团的注射用丹曲林钠的研发过程中，在解放军总医院第五医学中心（中国人民解放军第307医院）开展了临床研究，阳光德美高效地完成了生物样品分析工作。
阳光德美开发并验证了具有高灵敏度、高特异性的高效液相色谱-质谱/质谱（HPLC-MS/MS，Nexera HPLC-TRIPLE QUAD 4500）定量分析方法，同时对人血浆中丹曲林及其代谢产物5-羟基丹曲林的浓度进行测定。该方法在样本处理环节需全程避光。项目负责人结合丰富的工作经验与技术能力，采用C4色谱柱（2.1×50mm，3μm），开发并验证了丹曲林及其代谢产物的定量分析方法，并成功应用于临床研究。该方法灵敏度高，定量下限低，分离度好，且用血量少（50 μL/1个样本），处理方法简便、快捷，分析时间短（3.5 min/1个样本），最终高效地完成了丹曲林及其代谢产物5-羟基丹曲林的生物样本分析工作，极大推进了丹曲林的申报进程。
质量是阳光德美的立身之本，
效率是阳光德美的强身之道。
在未来的发展中，阳光德美将一如既往地以科学、高效、准确的精神为指导，领先行业、创誉中外，与社会各界朋友精诚合作，携手奋进，共创生物样品分析领域更加辉煌的明天。
参考文献
[1].Oliver Bandschapp, Thierry Girard. Malignant hyperthermia [J]. Swiss Med Wkly. 2012;142:w13652.
[2].王颖林,郭向阳.治疗恶性高热的孤儿药——丹曲林钠[J].药学进展,2017:23-26.
[3].Katzung BG, Masters SB, Trevor AJ. Basic & Clinical Pharmacology[M].11 edition.
[4]. 王艳萍, 马民玉. 丹曲林临床应用的研究进展[J]. 国际麻醉学与复苏杂志, 2009, 30(003):252-254.
[5].北京阳光德美医药科技有限公司.
北京阳光德美医药科技有限公司
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阳光诺和
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公司成立于2009年3月9日，服务中国医药，成为领先的医药研发专家，是诺和人一直追求的目标。阳光诺和从药物发现、到药理药效、药学研究，再到临床研究资源的整合，生物样本检测团队的构建，生产制造能力的整合，成功打造了全过程CRO服务模式。公司凭借优秀稳定的研发团队，建立健全的质量检测和控制体系，匹配最新的药物研发法规要求，确保高效合规为客户提供品质卓越的技术服务。
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