转自：一度医药
肺癌是世界上发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，每年死亡人数可以达到140万至160万，占所有恶性肿瘤死亡人数的18%，具有高病发率、高死亡率的特点。近年来，尽管靶向疗法在治疗肺癌方面取得了重大进展，但有限的靶向治疗选择及获得性耐药问题在肺癌患者的治疗中构筑了巨大屏障。众所周知，PROTAC技术在克服耐药性及针对不可成药靶点具有极大优势。PROTAC的出现，有望推动肺癌患者个性化医疗领域的发展，为晚期肺癌患者提供了新的治愈希望。
肺癌及其治疗现状
肺癌仍然是癌症死亡的主要原因，占所有癌症死亡的近 20%。在诊断出患有肺癌的所有患者中，只有 10% 至 20% 的生存率 >5 年，死于肺癌的人数超过死于乳腺癌、结肠癌和前列腺癌的总和。肺癌分为两种主要的组织学类型：小细胞肺癌 (SCLC) 约占所有肺癌的 15%，非小细胞肺癌 (NSCLC) 占大多数，占 85%。NSCLC 包括三种主要的组织学亚型：肺腺癌（约占 NSCLC 的 40%）、鳞状细胞癌 (25%) 和大细胞癌(10%)。其余类型包括腺鳞癌、肉瘤样癌、唾液腺型肿瘤、类癌和其他未分类的癌。肺癌常规的治疗策略包括手术切除、放疗、全身化疗、靶向治疗和免疫治疗。然而，大多数晚期肺癌患者不可避免都出现耐药现象，因此迫切需要克服耐药性的新策略来改善肺癌患者的不良预后。
肺癌的分类
靶向蛋白降解技术
2001年，耶鲁大学的Crews课题组首次提出了PROTAC概念，PROTAC是一种利用内源性泛素-蛋白酶体系统降解致病蛋白的新型治疗策略。在过去几年中，PROTAC技术推动药物开发领域前所未有的变革与创新。当前的PROTAC技术备受资本的青睐，已有多个 PROTAC开展临床研究。其中，进展最快的ARV-471已进入临床三期。
PROTAC 是异双功能分子，它们通过机体自身的泛素-蛋白酶体系统来特异性降解与癌症和其他疾病有关的蛋白质。PROTAC 由两个配体组成，一个与目标靶蛋白 (POI) 结合，另一个与 E3 泛素连接酶结合，两个配体通过一个连接链连接而成。PROTAC通过与 POI 和 E3 连接酶形成三元复合物， 使 POI 靠近 E3 连接酶，诱导 POI 多聚泛素化和随后的蛋白酶体介导的降解。然后 PROTAC 进入催化循环机制，靶向并降解另一个 POI 分子。
PROTAC的作用机制
与传统小分子抑制剂（SMI） 相比，PROTAC 具有诸多优势。首先，PROTAC 降解目标蛋白，而不是抑制靶标活性，这可以实现对靶标实现更为彻底的抑制。其次， PROTAC 在针对“不可成药”药物靶点方面具有重要优势，例如转录因子STAT3、MYC和 RAS等。此外，它还可以靶向降解多组分蛋白复合物。第三，PROTAC 有可能通过降解上调的 POI或由靶点突变引起的 POI 来克服耐药性。第四，PROTAC 具有独特的事件驱动作用机制特性，可以介导多轮降解，这就允许单个 PROTAC 分子降解多个 POI，从而能够使用低药物浓度达到理想的治疗效果。最后，PROTAC 的模块化特性使设计和优化相对容易和灵活。
肺癌治疗PROTAC开发进展
过去几年，PROTAC 作为肺癌的新疗法和克服耐药性的新策略正在快速发展。目前，已开发多种 PROTAC 分子成功降解肺癌相关靶点蛋白，例如 EGFR、KRAS、ALK、BRAF 和 BCL-XL等，这些PROTAC在细胞模型和临床前肿瘤模型中显示出显著的抗肿瘤疗效。
研究表明，EGFR信号通路在调节细胞生长、分化和存活方面至关重要。EGFR在大约 15% 的肺腺癌患者中发生突变，在终生不吸烟者、女性和东亚血统患者中突变率更高。EGFR酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI) 是针对EGFR激活突变的 NSCLC 患者的标准疗法。迄今为止，已开发出三代 FDA 批准的 EGFR-TKI，第四代药物即将问世。
第一代EGFR-TKI是吉非替尼和厄洛替尼，通过结合 ATP 位点，在EGFR 19del 和 EGFR L858R 突变患者显示出良好的治疗效果。然而，由于EGFR T790M 等新突变导致的获得性耐药，疾病总是在 13 个月内出现进展。
第二代 EGFR-TKI包括阿法替尼和达克替尼，是不可逆共价抑制剂，通过与 C797形成不可逆的共价键，并被证明在主要终点和总生存方面优于吉非替尼。然而，他们没能克服 T790M 突变导致的耐药问题。
第三代奥希替尼和阿莫替尼显示出改善的生存结果。然而，由于 EGFR 的二次突变、结构突变和 MET 扩增，几乎所有最初对奥希替尼有反应的患者再次出现获得性耐药。大约 40% 至 50% 的患者出现新的 EGFR 突变，如 C797、G796 和 L718 残基，导致耐药性及肿瘤复发。总的来说，耐药性限制了 EGFR-TKIs 在所有晚期肺癌患者中的疗效。
PROTAC 技术代表了一种通过靶向降解 EGFR 突变体来克服 EGFR 耐药突变的有效策略。目前，研究人员已经开发了几种新型 EGFR PROTAC，其中一些在临床前研究中显示出显著的抗肿瘤疗。总的来说，这些EGFR PROTAC 具备成为优秀的候选药物的潜力，可以在临床研究中进一步开发和评估，作为克服 EGFR-TKI 诱导耐药性的新疗法。
已报道的EGFR PROTAC
3.2靶向KRAS PROTAC
KRAS 是 RAS/MAPK 通路的中枢节点，在调节细胞生长和存活等多种细胞过程中起着至关重要的作用。研究表明，在约 30% 的肺癌中观察到80 个 KRAS突变类型。具体而言，KRAS G12C 突变约占肺癌患者中发现的KRAS突变的一半。由于缺乏合适的结合口袋，KRAS一度被认为是“不可成药”的药物靶点。
2021年，FDA批准了安进公司研制的首个KRAS G12C的共价抑制剂sotorasib，用于治疗 KRAS G12C突变的 NSCLC 患者。紧接着， 2022年12月，FDA正式批准Adagrasib (Krazati，阿达格拉西布，代号为MRTX849) 用于KRAS G12C 突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的成年患者，这是KRAS G12C 突变肺癌患者的第二款靶向疗法。然而，与其他靶向治疗类似，肿瘤细胞通过多种机制获得对 KRAS G12C抑制剂的耐药性，包括G12D/R/V/W、G13D、Q61H、R68S、H95D/Q/R、Y96C、和 KRAS G12C等位基因的扩增以及其他 KRAS 独立机制，例如 NRAS、BRAF、MAP2K1和 RET 中的 MET 扩增和激活突变。
目前，研究人员已开发一些KRAS PROTAC， 以克服 KRAS G12C及其他 KRAS 突变体的耐药问题。然而，目前的研究尚未对 KRAS PROTAC 进行体内评估。另一种间接治疗 KRAS 驱动的癌症的策略是通过靶向降解KRAS上游的鸟苷酸交换因子SOS1，这类蛋白催化KRAS与GTP的结合，从而促进KRAS的激活。因此，靶向 SOS1 降解为克服 KRAS 驱动的癌症治疗提供了新的研究思路。
已报道的KAS PROTAC
研究发现，约 3% 至 5% 的 NSCLC 患者检测到 ALK 融合致癌基因，一般发生在非吸烟者或既往吸烟者以及较年轻的人群中。EML4-ALK 融合是最重要的 ALK 融合和致癌驱动因素。ALK TKI 是 ALK 重排肺癌患者的一线治疗药物。
迄今为止，已有三代 ALK 抑制剂获得 FDA 批准。第二代 ALK TKI，如艾乐替尼和布加替尼，治疗效果优于第一代 ALK TKI克唑替尼。与克唑替尼相比，艾乐替尼在治疗脑转移方面更具优势。NSCLC 患者是通过获得 ALK 酪氨酸激酶结构域内的二次突变、ALK 融合基因的扩增或旁路信号通路的激活而对 ALK TKI 产生耐药性。劳拉替尼是第三代 ALK TKI，用于那些在前几代药物基础上取得疾病进展的患者，它对大多数已知的 ALK 抑制剂耐药突变（如 G1202R）都具有活性。然而，近期的研究表明，患者对劳拉替尼也产生耐药性。目前，PROTAC技术正被用于开发ALK降解剂，这些降解剂临床前研究中表现出较好的治疗效果，可以延迟耐药性突变的出现，有望改善患者的预后。
靶向ALK PROTAC
3.4 其他肺癌相关靶点的 PROTAC
目前，研究人员也开展了其他肺癌相关靶点的 PROTAC研究，如：BRAF、BET、SHP2、FAK、BCL-XL等等。这些PROTAC在临床前研究中显示出对致癌蛋白的显著降解活性，并在取得了显著进展。其中，BCL-XL PROTAC 降解剂 DT2216，目前正处于 1 期临床试验阶段。
其他肺癌相关靶点的 PROTAC
PROTAC在肺癌领域的挑战
PROTAC 作为一类具有较差理化性质的药物类型，这对药物开发提出了新的挑战。例如，PROTAC 对疾病组织的渗透可能很差。因此，对于肺癌的治疗，评估 PROTAC 在肺部的组织分布至关重要。
其次，PROTAC 分子通常较大，这导致生物利用度等药物特性较差。据报道，一些 PROTAC 在细胞模型中具有出色的活性，但由于 PK 和组织渗透问题，在体内的小鼠模型中没有活性。
第三，与蛋白质功能的抑制剂相比，蛋白质降解可能会带来更为严重的靶向毒性。
第四，由于 PROTAC 技术是一种新结构新机制的药物类型，需要考虑如何将PROTAC与其他标准抗癌疗法相结合以优化临床效益。
第五，可用的 E3 配体数量非常有限，且常用的基于VHL和CRBN配体的PROTAC也存在耐药现象。
第六， PROTAC只能降解胞内蛋白，不能有效降解一些位于细胞膜和胞外的致癌蛋白。
小结
在过去的二十年里，肺癌一直处于分子肿瘤学治疗领域的研究热点。常规的肺癌治疗策略包括手术切除、放疗、全身化疗、靶向治疗和/或免疫治疗，然而这些策略不可避免出现耐药甚至疾病复发的窘境。基于靶向蛋白降解技术的多重优势，这为肺癌领域的药物研发提供了新思路。此外，许多体内外实验均证实PROTAC技术可以靶向降解肺癌相关蛋白，这些重要进展证明了 PROTAC 作为改善肺癌预后新疗法的可行性和巨大潜力。期待更多安全有效的肺癌相关PROTAC被报道，推进上市，以改善晚期肺癌患者的预后。我们相信，PROTAC技术会给肺癌患者带来新希望！
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参考资料：
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作者：缪可研
主编：小宝
