国家药品监督管理局药品审评中心显示，近日PCSK9 单抗‘伊努西单抗注射液’已申报上市并正式获得受理。
伊努西单抗注射液是第 3 款申报上市的国产 PCSK9 单抗。此前或CDE受理的分别是2022年 6 月信达生物递交的上市申请，以及今年 4 月君实生物的新药上市申请。
目前，中国药企参与研制的同靶点新药不少于 20 个；进口药有两款单抗首先上市、还有 1 款申报中的半年一次给药 siRNA 药物，来自诺华。
降脂药市场，已经卷起来了。
昔日‘药王’之后，
PCSK9 能否扛起大旗？
降脂药领域公认的王者要数他汀类药物。
阿托伐他汀作为第三代他汀类药物的典型代表，是修美乐和 K 药之前曾创下传奇的初代‘药王’。它是历史上第一个销售额超百亿美元的药物，且在 2011 年专利到期前曾创下连续 8 年销售额超过百亿美元的记录。截至 2022 年，累积销售额高达1720 亿美元。
他汀类药物降脂的机制，是通过抑制 HMG-CoA 还原酶，减少肝脏胆固醇（包括低密度脂蛋白）的合成，从而实现降低胆固醇的目的。但是，即便是在降脂药市场占主导地位的他汀类药物，也因存在一定的局限性，导致某些患者群体无法获益。
例如，对于很多患有严重血脂异常，尤其是家族性高胆固醇血症的患者来说，他汀类药物单用或联合其他药物一起，并不能很好地控制血脂以降低动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险。
在他汀类药物之后，PCSK9 备受看好。
2003 年，科学家们首次发现 PCSK9 是第 3 个与高胆固醇血症有关的基因，且发现这个基因突变可以导致低密度脂蛋白（LDL）水平明显升高或降低。
比起他汀类药物，PCSK9 抑制剂的优势在于，不仅能明显降低他汀类药物单药治疗低密度脂蛋白水平不达标，或者他汀类药物不耐受的高胆固醇血症患者的低密度脂蛋白水平。数据显示，PCSK9抑制剂可降低 40%-60% 的胆固醇，而且具有良好的安全性、可减少不良反应，同时还具备降低心血管疾病风险的能力，降低急性冠状动脉综合征风险。
他汀类、依折麦布以及 PCSK9 抑制剂对比
2015 年 7 月，依洛尤单抗和阿利西尤单抗相继获批，PCSK9 靶点首迎获批新药。这两款药物给药方式为皮下注射，依洛尤单抗每 2 周/4 周一次给药，阿利西尤单抗每 2 周一次给药。
尽管依洛尤单抗 2022年全球销售额接近13亿美元，PCSK9 单抗的商业化之路也不算平坦。疗效与他汀类相近，但价格、注射剂并没有比口服药占优势，成为限制PCSK9 单抗扛起降脂领域大旗的主要因素。
上述问题，近年来被新的药物克服。2020 年 12 月，诺华斥 97 亿美元巨资收购 The Medicine Company 获取的 siRNA 药物终于在欧盟获得全球首批；2021 年底获批在美上市。
同为皮下注射剂，Inclisiran 在前 3 个月 2 次给药后，维持半年一次给药即可，对此患者依从性提升有极大意义，且治疗费用与单抗药物相近。基于上述优势Inclisiran 自上市以来销售额也是持续攀升，2022 年已经销售 1.12 亿美元。
国产新药开始冲刺，
‘后浪’不仅是单抗
在单抗领域，国产药物也开始冲刺。
2022 年 6 月 13 日，国内首款 PCSK9 单抗‘托莱西单抗’申报上市；在 2023 年 4 月，君实生物‘昂戈瑞西单抗’申报上市；近日，康方生物‘伊努西单抗’上市申请获药监局受理。此外，恒瑞制药的 SHR-1209 曾于2021 年 3 月 31 日进入 III 期临床，申报上市只差临门一脚。
国内 PCSK9 靶点竞争格局
2021 年，依洛尤单抗和阿利西尤单抗降价谈判进入医保，但国产新药进入市场，仍有望进一步压低 PCSK9 单抗价格，为患者提供更经济适用的药品。
siRNA 等核酸类药物也是国内企业正在布局的方向，潜力新靶点ANGPTL3备受关注。君实生物已经初步完成 siRNA 药物研发平台搭建，首发新药 JS401于今年 4 月 13 日申报临床，可用于治疗混合型高脂血症。
这款靶向 ANGPTL3 的代谢领域 siRNA 新药，具备 siRNA 类药物长效的显著优势。临床前评估显示，其体外 RGA 活性与 FIC 分子相当，猴原代肝细胞自由摄取活性和转基因小鼠蛋白抑制活性也均与 FIC 分子相当。
不过，核酸类药物的开发也难免挫折，阿斯利康联手 RNAi 龙头之一 Ionis 开发的寡核苷酸药物（ASO）AZD8233，曾在 I 期和 IIb 期临床中取得成功，却在后续项目遗憾折戟。2022 年 11 月的三季度报中，阿斯利康将 AZD8233 从管线中移除。不过，但当前阿斯利康也还有 1 个 PCSK9 化药 I 期项目，意味着该公司并未放弃降脂领域。
回归到 PCSK9，不仅在降脂，这一靶点或许还有与抗肿瘤药联用的潜力。
2020 年 11 月，Nature 一篇题为‘Inhibition of PCSK9 potentiates immune checkpoint therapy for cancer’的文章揭示，PCSK9 在调节细胞表面 MHC-I 水平中具有重要作用，抑制 PCSK9 可促进 T 细胞向肿瘤内浸润，从而增强肿瘤免疫检查点抑制剂的治疗效果。
在小鼠肿瘤模型中，PCSK9 的敲除可与 PD-1 抗体协同抑制致肿瘤生长（图 a-f）。利用已获批的 PCSK9 单抗阿利西尤单抗和依洛尤单抗对 MC38 荷瘤小鼠进行处理后，也观察到了类似结果（图 g-i）。
PCSK9 敲除与抗 PD-1 联用对小鼠肿瘤生长的影响
之后，君实生物开始了这方面的探索并于 2021 年 10 月 20 日获得 CDE 临床批件，拟评估昂戈瑞西单抗联合特瑞普利单抗治疗晚期肿瘤；10 月 27 日即登记启动 I 期临床试验。
